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從氯喹到羥氯喹新冠病毒轉陰率100%的發(fā)現之路

發(fā)布日期：2020-03-26 瀏覽次數：289

3月18日，法國病毒學家Didier Raoult公布其研究成果，首次報道新冠病毒感染臨床治療方案獲得轉陰率100%的成績，該臨床試驗為一項開放性非隨機臨床試驗，整體招募42例患者，初步分組試驗組26例、對照組16例，其中試驗組脫落6例，試驗組（20例）平均年齡51.2歲，對照組（16例）平均年齡37.3歲，試驗組分為羥氯喹單獨給藥（14例）和羥氯喹聯合阿奇霉素給藥（6例）。

經過為期6天的治療，羥氯喹單獨給藥治療新冠病毒感染轉陰率為57.1%，羥氯喹聯合阿奇霉素給藥治療新冠病毒感染轉陰率高達100%，試驗組應用羥氯喹的整體轉陰率為70%，而對照組（選用其他藥物治療）的轉陰率僅為12.5%。

這一類似雞尾酒療法的羥氯喹聯合阿奇霉素給藥方式頗為成功，但從Didier Raoult教授先前所發(fā)表文章來看，卻是主要關注于氯喹。

3月12日，其在International Journal of Antimicrobial Agents上發(fā)表的文章《New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19?》詳細介紹了氯喹的起源及抗新冠病毒作用機制。

氯喹是拜爾在1934年首次合成的奎寧類化合物，幾十年后被廣泛用于治療瘧疾，20世紀90年代中期，由于耐受性好、價格低廉、免疫調節(jié)作用及較少的毒副作用報道，被用于艾滋病及其他病毒感染治療。

氯喹的抗新冠病毒作用機制：如下圖所示，可阻斷病毒通過ACE-2定植、抑制病毒細胞內復制等。

羥氯喹作為氯喹的類似物，其分子結構與氯喹相比僅多一個羥基，腸胃吸收和腎臟排除速度更快，在藥效方面兩者有差異，且羥氯喹臨床毒副作用要顯著低于氯喹。

氯喹對各種冠狀病毒均展現出抑制活性，詳見下表

從表中可看出，氯喹對SARS病毒、MERS病毒、HCoV-229E和HCoV-OC43等曾經感染人類的冠狀病毒都有抑制活性，且優(yōu)于羥氯喹。

在新型冠狀病毒的研究中，對氯喹的研究同樣早于羥氯喹。2月4日武漢病毒所王曼麗等首次發(fā)表體外氯喹等抗病毒藥物對于新型冠狀病毒的藥物活性數據，如下表所示

雖然，氯喹顯示出對新型冠狀病毒有較好的抑制活性，且國內大部分研究也是基于氯喹，但隨著新型冠狀病毒肺炎在全球范圍爆發(fā)，一個不可忽視的因素突顯出來，即羥氯喹相較氯喹毒副作用低，且療效相似或更優(yōu)，氯喹在國內外幾乎已經處于停產、停售的狀態(tài)，下面分別為氯喹和羥氯喹在國內公立醫(yī)院和連鎖藥店的銷售數據。

相對羥氯喹，氯喹的銷量幾乎可以忽略不計，說明氯喹的制劑產能已經非常低。成品藥物的生產是一個產業(yè)鏈，下游制劑產能低，上游原料藥必定不會高，想要恢復產能并不容易，國際上氯喹的情況也是類似，尤其是疫情爆發(fā)嚴重的歐洲，僅有波蘭等少數幾個國家還有銷售，且供應量很小，換句話說，氯喹在疫情嚴重的歐洲供應不足。

相反，結構和藥效作用相似的羥氯喹情況則完全不同，在中國，歐洲醫(yī)藥巨頭賽諾菲占有不小的市場份額，僅次于上海醫(yī)藥，在法國、意大利、德國，賽諾菲的市場份額都居首位，且銷量不俗。對于疫情爆發(fā)嚴重的歐洲來說，羥氯喹更具可及性。伊朗也面臨著同樣的問題。

恰逢其時，3月9日，Dongyang Liu等公布羥氯喹體外活性數據（EC50=0.72μM），顯著優(yōu)于氯喹（EC50=5.47μM），推薦給藥方式：初始給藥為每日給藥兩次，每次400mg，后續(xù)每日給藥兩次，連續(xù)給藥四天。

阿奇霉素對寨卡病毒和埃博拉病毒都具有抑制作用，且能夠阻止呼吸道細菌感染。作為知名病毒學家，Didier Raoult教授能夠想到應用阿奇霉素聯合用藥并不意外。

綜上所述，正是有了上述其他人的研究基礎，再結合自身多年的臨床經驗，Didier Raoult教授等才能準確的判斷羥氯喹的用量及聯合阿奇霉素的治療方案，面對疫情更需要全球科研人員和臨床工作者的通力合作。

寫在最后，Didier Raoult教授公布的臨床研究數據，試驗組脫落的6例病例中，有一人在接受3天羥氯喹治療后死亡，可能是已經處于感染晚期的原因，單純抗病毒治療已無法挽救患者生命，結合中國疾控中心對72314例新冠病毒感染者的統計分析——危重癥患者的死亡率49%，對于疫情最好的解決辦法仍然是早發(fā)現、早治療、早隔離，盡早殺滅病毒，切斷傳染途徑，才是應對新型冠狀病毒最正確的打開方式。

參考資料：

[1] International Journal of Antimicrobial Agents（2020）, doi: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

[2] International Journal of Antimicrobial Agents，March 14, 2020;5:41

[3] Cell Res 2020;30:269–71

[4] International Journal of Antimicrobial Agents (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105945

[5] Clin Infect Dis. 2020 Mar 9. pii:ciaa237. doi: 10.1093/cid/ciaa237

[6] Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Dec 13;113(50):14408-14413；ACS Infect Dis. 2015 Jul 10;1(7):317-26；Antivirals Antiretrovirals. 2018 10(1):6-11

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