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fostemsavir治療多重耐藥HIV感染者展現(xiàn)強勁療效！

發(fā)布日期：2020-03-30 瀏覽次數(shù)：243

來源：生物谷

ViiV Healthcare是一家由葛蘭素史克（GSK）控股、輝瑞（Pfizer）和鹽野義（Shionogi）持股的HIV/AIDS藥物研發(fā)公司。近日，該公司在研藥物fostemsavir治療多重耐藥HIV感染者的關(guān)鍵性III期臨床研究BRIGHT（NCT02362503）的數(shù)據(jù)發(fā)表于國際頂級醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）。

fostemsavir是一種首創(chuàng)的（first-in-class）HIV-1附著抑制劑，是temsavir的一種研究性前藥，通過直接與病毒表面的糖蛋白120（gp120）亞基結(jié)合而發(fā)揮作用。通過與病毒上的這個位置結(jié)合，fostemsavir可阻止HIV病毒與宿主免疫系統(tǒng)CD4+T細胞和其他免疫細胞結(jié)合，從而防止HIV感染這些細胞并增殖。由于其獨特的作用機制，fostemsavir可幫助對大多數(shù)其他藥物產(chǎn)生耐藥性的HIV感染者。

fostemsavir化學結(jié)構(gòu)式（圖片來源：Wikipedia）

目前，fostemsavir正在接受美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）的審查：與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用藥，用于因耐藥、不耐受或安全考慮而無法形成病毒抑制方案、并且先前已接受過多種方案治療的多重耐藥HIV-1成人感染者的治療。此前，F(xiàn)DA已授予fostemsavir快速通道資格和突破性藥物資格。EMA已授予fostemsavir加速評估。如果批準上市，對于那些由于各種原因無法用其他藥物抑制病毒的HIV感染者來說，fostemsavir將提供一個重要的治療選擇。

在過去30年里，HIV治療方面取得了令人難以置信的進步?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物能夠有效抑制HIV，這有助于減少疾病進展、HIV傳播和與艾滋病有關(guān)的死亡，但由于HIV具有不斷變化的能力，一些患者可能對抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物產(chǎn)生耐藥性，導致其治療方案失敗。在耐受性、安全性和藥物相互作用方面的挑戰(zhàn)，可能會進一步減少在設(shè)計有效治療方案時可接受的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的數(shù)量。對于既往接受過多種方案并且無法成功抑制HIV的多重耐藥患者群體而言，仍然存在著顯著未得到滿足的醫(yī)療需求。來自fostemsavir臨床開發(fā)項目的療效和安全性研究結(jié)果表明，該藥對于需要新治療方案的多重耐藥HIV感染者具有獨特的潛力。如果上市，該藥將提供一種全新的方法，來幫助這類患者實現(xiàn)對病毒的抑制。

fostemsavir作用機制（圖片來源：NEJM發(fā)表文章）

在美國和歐盟，fostemsavir新藥申請（NDA）和營銷授權(quán)申請（MAA）的提交，均基于關(guān)鍵III期臨床研究BRIGHT的數(shù)據(jù)。這是一項2個隊列（隨機和非隨機）研究，評估了HIV-1附著抑制劑fostemsavir在既往已過度治療（heavily-treatment）的HIV-1成人感染者中的安全性和有效性。研究共入組了371例患者，所有這些患者均記錄有對目前可用的6類抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（ARV）藥物中的4類具有耐藥性、不可耐受性和/或禁忌癥。

在隨機隊列中，患者在基線時必須對1類但不超過2類ARV藥物保持完全活性，并且不能從其剩余的藥物中形成可行的ARV方案。這些患者以3:1的比例進行隨機分配，在其當前失敗的治療方案中盲法加入fostemsavir或安慰劑（n=272），進行持續(xù)8天的功能性單藥治療。針對已批準ARV無任何剩余完全活性的患者（n=99）被分配進入非隨機隊列，并在第1天接受開放標簽fostemsavir及優(yōu)化的背景治療。研究的主要終點是隨機隊列l(wèi)og10 HIV-1 RNA在第1天與第8天之間的平均變化。在8天雙盲期之后，隨機隊列所有患者接受開放標簽fostemsavir和優(yōu)化的背景治療。關(guān)鍵的次要終點包括第24、48、96周反應的持久性，以及CD4+細胞技術(shù)從基線的安全變化和病毒耐藥性的出現(xiàn)。

結(jié)果顯示，根據(jù)隨機隊列中從第1天到第8天HIV-1 RNA經(jīng)調(diào)整后的平均下降，主要終點分析顯示fostemsavir優(yōu)于安慰劑（分別下降0.79和0.17 log10 c/mL；p＜0.0001，意向性治療-暴露[ITT-E]人群）。

隨機隊列中，在這種難以治療的多藥耐藥HIV-1患者群體中，病毒學抑制和免疫應答率從24周至96周繼續(xù)增加。具體數(shù)據(jù)：隨機隊列（n=163/272）中接受fostemsavir與優(yōu)化背景療法（OBT）治療的患者中，治療第24、48周、96周達到了病毒學抑制（HIV-1 RNA＜40拷貝/毫升[c/ml]）的患者比例分別為53%、54%、60%。隨時間推移，患者表現(xiàn)出持續(xù)的免疫改善，CD4+細胞計數(shù)的平均變化持續(xù)增加（第24周、48周、96周分別增加90個、139個、205個細胞/微升）。

研究中，最常見的不良反應（≥5%，所有級別）是惡心和腹瀉。至第96周，因不良事件而停止fostemsavir治療的患者比例為7%（隨機：5%，非隨機：2%）。

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