三陰性乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌的12%-20%，因雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2(HER2)均為陰性表達得名；死亡率高、容易復發(fā)和轉移；對激素療法和靶向治療（如赫賽?。┒疾幻舾?，能用的治療方法幾乎只有化療，但大多數(shù)患者很快會產(chǎn)生耐藥性，且預后不佳；如果擴散到機體的其它部位，生存期通常只有12-15個月。

PIK3Cδ抑制劑顯示治療潛力

3月10日，發(fā)表在 Journal of Clinical Investigation雜志上的一項研究中，來自英國蘇塞克斯大學等機構的科學家們找了一種治療三陰性乳腺癌的新思路——靶向癌細胞周圍的健康組織，而不是直接靶向腫瘤。研究證實，在小鼠模型中，使用Gilead公司用于治療血癌（慢性淋巴細胞白血病和濾泡性淋巴瘤）的Zydelig能夠延緩三陰性乳腺癌生長，減少腫瘤轉移。

Zydelig于2014年獲FDA批準，靶向PIK3Cδ，是首個被批準用于治療B細胞惡性腫瘤的PI3K抑制劑。

成纖維細胞中PIK3Cδ的表達及其與患者生存的關聯(lián)（來源：JCI）

在這項新研究中，通過分析來自三陰性乳腺癌患者的樣本，科學家們發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中最主要的細胞——成纖維細胞中較高的PIK3Cδ水平與患者生存較差有關。但在ER陽性、HER2陽性乳腺癌中，成纖維細胞中的PIK3Cδ與生存結果無關。

成纖維細胞表達的PIK3Cδ與三陰性乳腺癌侵襲性有關（來源：JCI）

在實驗室培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的這類細胞系（高表達PIK3Cδ的成纖維細胞）也被證實能夠增強三陰性乳腺癌的侵襲性，盡管腫瘤細胞本身的PIK3Cδ蛋白水平?jīng)]有變化。

領導該研究的Georgios Giamas教授說：“癌癥是一種系統(tǒng)性疾病，因此，我們不應只關注癌細胞，有時也需要擴大視野。腫瘤周圍的細胞類型，也就是正常細胞也可能對疾病的發(fā)展起了積極或消極的作用?！?

成纖維細胞PIK3Cδ抑制對三陰性乳腺癌腫瘤生長的影響（注：CAL-101，即Zydelig）（來源：JCI）

為了驗證PIK3Cδ的作用，研究小組在三陰性乳腺癌小鼠模型中測試了Zydelig。研究結果顯示，治療后，腫瘤生長顯著減緩。與對照組小鼠相比，獲得Zydelig治療的小鼠的肺轉移結節(jié)數(shù)量也顯著減少。

來源：JCI

科學家們希望，這一發(fā)現(xiàn)能夠刺激用Zydelig或其它PIK3Cδ抑制劑治療三陰性乳腺癌的臨床試驗的開展。

“我們的結果表明，重新利用已上市的PIK3Cδ抑制劑有望阻止三陰性乳腺癌的進展。由于這類藥物已被批準，臨床試驗有可能很快啟動，進一步調查其在治療最毒乳腺癌中的應用?！盙iamas教授說。

其它進展：BET抑制劑+MEK抑制劑

Schafer等通過分析數(shù)百例三陰性乳腺癌患者的組織樣本發(fā)現(xiàn)，MYCN在許多腫瘤的細胞核中均有表達。利用高通量篩選，研究人員鑒定出了對表達MYCN的三陰性乳腺癌有協(xié)同作用的候選藥物。（來源：JARED SCHAFER）

除了Giamas教授團隊，來自美國范德堡大學等機構的研究者們最近也獲得了治療三陰性乳腺癌的新進展。在3月11日發(fā)表于Science Translational Medicine雜志上的一篇封面論文中，科學家們揭示了通常與神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相關的致癌基因MYCN在三陰性乳腺癌中的作用，發(fā)現(xiàn)MYCN在這類癌癥中也過表達，且在不響應化療的三陰性乳腺癌病例中，MYCN過表達的發(fā)生率更高[2]。

原發(fā)性、初治性三陰性乳腺癌中MYCN RNA和MYCN蛋白的表達（來源：Science Translational Medicine）

雖然目前制藥界還沒有成功開發(fā)出直接靶向MYCN的策略，但研究人員發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合BET和MEK抑制劑可間接起作用。

具體來說，該研究使用了諾華的MEK抑制劑Mekinist（已被FDA批準）聯(lián)合Incyte的BET抑制劑INCB054329或另一種被稱為JQ1的BET抑制劑。在三陰性乳腺癌患者來源的異種移植小鼠中，這種聯(lián)合策略可顯著降低腫瘤生長。

BET抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合治療后體內(nèi)腫瘤生長評估（來源：Science Translational Medicine）

目前，美國FDA已批準多款MEK抑制劑上市，BET抑制劑雖未獲批，但有大量項目進入臨床開發(fā)階段。

領導該研究的Jennifer Pietenpol教授認為，這項研究為MEK和BET抑制劑在晚期三陰性乳腺癌中的潛在效用調查提供了臨床前數(shù)據(jù)，其團隊建議進一步開展這種聯(lián)合療法的臨床試驗。

相關論文：

[1] Teresa Gagliano et al. PIK3Cδ expression by fibroblasts promotes triple-negative breast cancer progression. Journal of Clinical Investigation(2020).

[2] Johanna M. Schafer et al. Targeting MYCN-expressing triple-negative breast cancer with BET and MEK inhibitors. Science Translational Medicine(2020).