新藥介紹

Ozanimod（商品名Zeposia^®）由百時美施貴寶研發(fā)，近日經美國FDA批準用于治療復發(fā)性多發(fā)性硬化癥（RMS），包括臨床孤立綜合征（CISI）、復發(fā)緩解型疾?。≧RMS）和活動性繼發(fā)進展型疾病（SPMS）。

圖1. Ozanimod結構式

Ozanimod是一種口服小分子鞘氨醇-1-磷酸酯受體1和受體5（S1PR1/S1PR5）調節(jié)劑。S1P1受體在很多免疫細胞表達，對T細胞的轉移有調控功能。Ozanimod選擇性與S1P1結合被認為能夠抑制活化淋巴細胞的特定子集遷移至炎癥部位，從而減少可導致抗炎活性的循環(huán)T和B淋巴細胞水平，緩解免疫系統(tǒng)對神經髓鞘的攻擊，并仍可維持免疫監(jiān)視。Ozanimod選擇性與S1P5結合被認為可激活中樞神經系統(tǒng)（CNS）內的特定細胞，這有可能增強髓鞘的再生，并預防突觸缺陷，最終可以防止神經損傷。

EvaluatePharma采用凈現值法（NPV）對Ozanimod的市場潛力進行了評估，得出該重磅藥物的NPV為44億美元。但S1P1的首創(chuàng)藥物，2017年銷售30億美元的重磅藥Fingolimod專利馬上要到期，Ozanimod上市后將會占據多少市場份額，值得期待！

關鍵臨床數據

此次批準主要基于一項迄今為止最大規(guī)模的關鍵頭對頭RMS研究，研究的主要重點是治療期間的年度復發(fā)率（ARR）。結果顯示，在兩年期治療后，與干擾素β-1a相比，Ozanimod第一年ARR降低了48%，第二年ARR降低38%；第一年時，使用Ozanimod治療減少了63%的T1加權釓增強(GdE)腦部損傷和48%新發(fā)或增大的T2腦部損傷；第二年時，使用Ozanimod治療減少了53%的T1加權釓增強(GdE)腦部損傷和42%新發(fā)或增大的T2腦部損傷 。

多發(fā)性硬化癥藥物

多發(fā)性硬化癥(MS)是一種中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘疾病，青、中年多見，臨床特點是病灶播散廣泛，病程中常有緩解復發(fā)的神經系統(tǒng)損害癥狀，其具體發(fā)病機制尚未清晰。患者以20～40歲女性為多，臨床病程數年至十余年不等，以反復發(fā)作與緩解交替為其特點，緩解期長短不一。神經系統(tǒng)的癥狀因累及部位不同而頗為多樣。MS在美國影響約40萬人，在世界范圍內影響約250萬人。

經查詢藥渡數據庫，針對MS領域的藥物主要有三類，分別是靶向S1PRs受體類藥物、新型免疫調節(jié)劑及神經修復劑。目前已有FDA批準的三款用于治療MS的S1PRs調節(jié)劑，其余兩款分別是Fingolimod（芬戈莫德）和Siponimod（西尼莫德），均來自諾華。

芬戈莫德作為第一代S1PR調節(jié)劑，受體選擇性低。由于芬戈莫德激動S1PR3，臨床表現引起心動過緩、房室傳導阻滯等不良反應。芬戈莫德于2010年獲得FDA批準在美國上市，從2016年開始全球銷售額連續(xù)超過30億美元，直至2018年猛增至33.41億美元，成為MS全球市場銷售排名第二的重磅藥物。

4月9日在中國提交上市申請，目前在審評審批中，受理號為JXHS1900046國。

圖2. 芬戈莫德近幾年全球銷售表現，整理自藥渡數據庫

西尼莫德作為第二代S1PR調節(jié)劑，提高S1PR亞型選擇性，為S1PR1和S1PR5雙重激動劑，減輕心臟不良反應，同時在淋巴細胞減少癥方面優(yōu)于芬戈莫德。

西尼莫德作為第二代S1PRs調節(jié)劑，提高了S1PR亞型選擇性，為S1PR1和S1PR5雙重激動劑，減輕心臟不良反應，同時在淋巴細胞減少癥方面優(yōu)于芬戈莫德。另外，西尼莫德已在中國遞交上市申請，并在2019年2月18日獲得了國家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）的受理。2019年全球銷售額為2千6百萬美元。

全球靶向S1PRs藥物競爭格局

經查詢藥渡數據庫，目前共有17款靶向S1PRs的在研藥物，其中治療MS的新藥有8款（包括上市和研發(fā)進行中藥物），除了已獲批上市的Fingolimod、Siponimod和Ozanimod，在研藥物包括Ponesimod（NDA，強生）、Amiselimod（臨床II期，田邊三菱制藥, 百健）、CBP-307（臨床II期，蘇州康乃德）、Ozanimod metabolites（臨床I期，新基）、ABT-413（臨床I期，艾伯維）、BMS-520（臨床I期，百時美施貴寶）、BMS-542（臨床I期，百時美施貴寶）。

表1 全球S1PRs藥物一覽

數據來自藥渡數據庫

國內多發(fā)性硬化癥研發(fā)

在中國，除了已在國內提交上市申請的芬戈莫德和西尼莫德，蘇州康乃德的CBP-307用于治療中重度克羅恩病和潰瘍性結腸炎處于臨床II期研發(fā)進展速度較快。

中國預計約有3萬名多發(fā)性硬化患者，多發(fā)性硬化癥在2018年5月被納入國內《第一批罕見病目錄》，并且該適應癥藥物的可及性存在實際困難。疾病修正治療（DMT）是國內外指南及共識推薦的多發(fā)性硬化緩解期標準治療藥物。對比其他地區(qū)，歐美多發(fā)性硬化的DMT治療藥物超過16種，而我國治療率較低，藥物選擇少，目前僅有2種（口服特立氟胺和注射用重組人β-1b干擾素）。

藥渡觀點

新基公司的Ozanimod是S1PR1和S1PR5雙重激動劑，作為治療MS的第三款S1PR靶點藥物，將與諾華公司的芬戈莫德和西尼莫德瓜分該藥物市場。

盡管發(fā)性硬化癥在2018年5月被納入中國《第一批罕見病目錄》，但是該病的治療率較低，藥物選擇少等問題仍然亟待解決。目前中國僅有2種（口服特立氟胺和注射用重組人β-1b干擾素）治療MS的藥物，并且31%患者由于藥費太貴而選擇放棄治療?？梢姾币姴∷幬锏目杉靶浴⒖韶摀詥栴}亟需引起大家的重視。