人類歷史上，依靠有效的疫苗，讓曾經(jīng)令人聞之色變的流行?。ɡ缧郝楸园Y）瀕臨滅絕的例子屢見不鮮。自從新冠病毒?。–OVID-19）疫情爆發(fā)以來，開發(fā)有效的疫苗就是長久預(yù)防感染和控制疫情擴(kuò)展的重要舉措之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）在3月26日的統(tǒng)計(jì)，世界范圍內(nèi)有54項(xiàng)新冠病毒疫苗開發(fā)項(xiàng)目，其中Moderna公司的mRNA疫苗和康希諾公司的腺病毒載體疫苗已經(jīng)進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)階段。

然而，我們也不只一次聽到過，疫苗開發(fā)是一個漫長的過程，即便科技的進(jìn)步讓開發(fā)速度大幅度提升，讓廣大人群可以使用的疫苗仍然需要12-18個月才能夠問世。在疫情爆發(fā)形式嚴(yán)峻，對新冠病毒疫苗需求急迫的今天，還有什么手段能夠加快疫苗開發(fā)的速度呢？日前，流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的發(fā)表了一篇文章，描述了開發(fā)新冠病毒疫苗需要解決的挑戰(zhàn)和加快疫苗開發(fā)速度的緊急手段。CEPI是惠康信托基金會和比爾及美琳達(dá)·蓋茨基金會支持下，旨在通過加速疫苗研發(fā)，防控流行病的非盈利組織。它資助了多項(xiàng)正在進(jìn)行的新冠病毒疫苗研發(fā)項(xiàng)目。藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將與讀者分享這篇文章的精彩內(nèi)容。

現(xiàn)有疫苗開發(fā)平臺的特點(diǎn)和研發(fā)進(jìn)度

新冠病毒疫苗的研發(fā)目前有多種技術(shù)平臺，從潛在開發(fā)速度來看，基于DNA和RNA的技術(shù)平臺速度最快，隨后的是重組蛋白亞基疫苗平臺。RNA和DNA疫苗不需要使用細(xì)胞培養(yǎng)或者發(fā)酵過程，可以使用合成手段加快疫苗的生成。這一技術(shù)也已經(jīng)用于生成個體化癌癥疫苗，因此開發(fā)商和監(jiān)管機(jī)構(gòu)對這一技術(shù)并不陌生。雖然目前沒有RNA疫苗獲得批準(zhǔn)，但是有的在研疫苗已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)擁有審評臨床試驗(yàn)申請和疫苗生產(chǎn)相關(guān)的經(jīng)驗(yàn)。

對于相對傳統(tǒng)的疫苗研發(fā)平臺來說，使用新一代（NGS）測序技術(shù)和逆向遺傳學(xué)（reverse genetics，從基因組序列推測蛋白結(jié)構(gòu)特征）可能幫助減少開發(fā)所需的時間。作者列舉了目前多種技術(shù)平臺的特征和研發(fā)進(jìn)度（見下表）。WHO也不定期地更新新冠病毒疫苗開發(fā)的最新狀況。

疫情爆發(fā)期間提高疫苗開發(fā)速度的手段

傳統(tǒng)的疫苗開發(fā)過程是一個漫長、高成本的過程。通常需要許多年，多個候選疫苗，才能篩選出一款商業(yè)化產(chǎn)品。由于疫苗開發(fā)失敗率高并且耗資不菲，通常的疫苗開發(fā)過程是一個分步的線性過程，開發(fā)機(jī)構(gòu)會在開發(fā)過程中進(jìn)行多次數(shù)據(jù)分析和制造過程的檢測。

而在大流行疫情期間，快速開發(fā)疫苗需要一種新的開發(fā)模式。這一模式里，多個步驟將在同時進(jìn)行，而不是等到第一步獲得成功結(jié)果之后才開始下一步。例如，對于已經(jīng)在人體試驗(yàn)中檢驗(yàn)過安全性的技術(shù)平臺，1期臨床試驗(yàn)可能與在動物模型中的檢測同時進(jìn)行。

例如，Moderna公司的mRNA疫苗能夠在新冠病毒序列發(fā)布后不到10周內(nèi)就開始1期臨床試驗(yàn)，得益于在進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)的同時就開始了1期臨床試驗(yàn)。目前，其它基于核酸的候選疫苗也有望在4月開始1期臨床試驗(yàn)。

對于有些候選疫苗，用于2期臨床試驗(yàn)的臨床級別材料已經(jīng)開始生產(chǎn)。想要快速進(jìn)行2期以后的臨床試驗(yàn)，意味著在候選疫苗安全性和免疫原性數(shù)據(jù)尚未獲得的情況下，將生產(chǎn)能力擴(kuò)展到支持商業(yè)化生產(chǎn)的程度。提高產(chǎn)能可能需要上百萬美元的投入，而且，對于創(chuàng)新平臺技術(shù)來說，如何進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)仍然是個需要摸索的問題。因此，在得知候選病毒是否有效之前，開發(fā)機(jī)構(gòu)就需要開始尋找制造合作伙伴，并且打通技術(shù)轉(zhuǎn)讓，修改制造流程等關(guān)鍵步驟。

對于新的技術(shù)平臺來說，能否建立滿足需求的足夠產(chǎn)能仍然未知。因此雖然開發(fā)疫苗的傳統(tǒng)技術(shù)平臺相對緩慢，但是同時進(jìn)行這方面的疫苗開發(fā)非常重要。這樣才能確保我們擁有久經(jīng)考驗(yàn)的制造流程來生產(chǎn)出能夠滿足大規(guī)模需求的疫苗。

▲傳統(tǒng)疫苗研發(fā)路徑和大流行環(huán)境下疫苗研發(fā)路徑的區(qū)別（參考資料[1]，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）

在大流行環(huán)境下進(jìn)行臨床試驗(yàn)也面對更多挑戰(zhàn)。例如，可能在2020年下半年出現(xiàn)多款候選疫苗需要接受大規(guī)模臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)。如何才能保證進(jìn)行臨床試驗(yàn)的國家和臨床試驗(yàn)點(diǎn)不會因?yàn)樾枰M(jìn)行多個臨床試驗(yàn)而“不堪重負(fù)”？

而且，在致死率高的情況下，廣大人群可能無法接受包含安慰劑組的隨機(jī)對照試驗(yàn)。一種克服這一挑戰(zhàn)的方法是使用適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)（adaptive trial design），用同一對照組，同時檢驗(yàn)多種候選疫苗。這樣，更多臨床試驗(yàn)參與者能夠獲得具有活性的疫苗。世界衛(wèi)生組織已經(jīng)就進(jìn)行大規(guī)模候選疫苗臨床試驗(yàn)進(jìn)行了討論，力圖制定一個能夠讓更多研發(fā)機(jī)構(gòu)同時參與的主協(xié)議（master protocol）。

最后，疫情在世界范圍的大流行意味著全球各地同時會出現(xiàn)對疫苗的需求。這時候我們需要臨床和血清學(xué)研究，確認(rèn)哪些人群是高危人群，從而在疫苗問世時構(gòu)建公平的全球性疫苗分配體系。有些G7國家已經(jīng)呼吁建立保障疫苗公平分配的全球體系，這一體系的構(gòu)建需要在疫苗開發(fā)的過程中同時進(jìn)行。

即使在疫苗開發(fā)尚未完成時大流行疫情突然結(jié)束，我們應(yīng)該繼續(xù)開發(fā)最有希望的候選疫苗，達(dá)到它們能夠被存儲起來，一旦疫情再度爆發(fā)，就可以立即進(jìn)行臨床試驗(yàn)和緊急使用的程度。建立支持研發(fā)全程和大規(guī)模生產(chǎn)的全球性融資體系，并且保護(hù)私營開發(fā)伙伴不會遭受嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)損失，將是防范未來大流行病發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

參考資料：

[1] Lurie et al., (2020). Developing COVID-19 Vaccines at Pandemic Speed. The New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMp2005630

[2] DRAFT landscape of COVID-19 candidate vaccines – 26 March 2020. Retrieved March 31, 2020, from https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/Novel_Coronavirus_Landscape_nCoV_Mar26.PDF?ua=1