4月2號(hào)，默沙東(MSD)宣布Keytruda一線治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的臨床3期KEYNOTE-177試驗(yàn)達(dá)到一項(xiàng)雙重主要終點(diǎn)，無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)?；讵?dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)(DMC)進(jìn)行的中期分析，Keytruda單藥治療與化療（mFOLFOX6或FOLFIRI，聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗）相比，表現(xiàn)出了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的PFS改善。根據(jù)DMC的建議，研究將繼續(xù)進(jìn)行，不變更另一項(xiàng)雙重主要終點(diǎn)，評(píng)價(jià)總生存期(OS)。

KEYNOTE-177（NCT02563002）是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的臨床3期試驗(yàn)，評(píng)價(jià)Keytruda單藥治療與標(biāo)準(zhǔn)化療一線治療MSI-H或dMMR晚期結(jié)直腸癌患者的療效。雙重主要終點(diǎn)為PFS和OS，次要終點(diǎn)為ORR。該研究入組了308例患者，隨機(jī)接受以下治療之一：Keytruda（200mg固定劑量，每3周一次，最長(zhǎng)治療35個(gè)周期[最長(zhǎng)約2年]）；或研究者選擇以下一種基于化療的治療方案：mFOLFOX6；mFOLFOX6+貝伐珠單抗（每2周的第1天，5mg/kg IV）；mFOLFOX6+西妥昔單抗（400mg/m2 IV，然后250mg/m2，每2周一次）；FOLFIRI；FOLFIRI+貝伐珠單抗（5mg/kg IV，每2周為1個(gè)周期的第1天）；或FOLFIRI+西妥昔單抗（400mg/m2 IV，然后250mg/m2，每2周一次）。

結(jié)直腸癌是全球第三大最常診斷的癌癥和第二大最常見的癌癥相關(guān)死亡原因。據(jù)估計(jì)，2018年全球有近85萬(wàn)例結(jié)直腸癌新發(fā)病例和超過(guò)88萬(wàn)例死于該疾病。在美國(guó)，估計(jì)將有近10.5萬(wàn)結(jié)腸癌新發(fā)病例和超過(guò)4.3萬(wàn)直腸癌新發(fā)病例，導(dǎo)致2020年超過(guò)5.3萬(wàn)人死于結(jié)直腸癌。晚期/轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌和直腸癌（IV期）的5年生存率估計(jì)分別為14%和15%。結(jié)直腸癌發(fā)病于結(jié)腸或直腸，根據(jù)癌癥發(fā)生的部位不同，這些癌癥被稱為結(jié)腸癌和直腸癌。結(jié)直腸癌往往開始生長(zhǎng)于結(jié)腸或直腸稱為息肉的內(nèi)襯上，隨著時(shí)間的推移，息肉可轉(zhuǎn)變?yōu)榘┌Y。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（或MSI）被美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）定義為某些細(xì)胞（如腫瘤細(xì)胞）的DNA發(fā)生的變化，其中微衛(wèi)星的重復(fù)次數(shù)（DNA的短的、重復(fù)序列）與DNA中遺傳時(shí)的重復(fù)次數(shù)不同。微衛(wèi)星不穩(wěn)定的原因可能是細(xì)胞內(nèi)復(fù)制DNA時(shí)所犯錯(cuò)誤的修復(fù)能力缺陷，這種缺陷也被稱為錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)。據(jù)估計(jì)，約10-15%的結(jié)直腸癌患者的腫瘤評(píng)分為MSI-H或dMMR。

Keytruda是一種人源化單克隆抗體，可阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活T淋巴細(xì)胞，增加機(jī)體免疫系統(tǒng)幫助檢測(cè)和對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的能力而發(fā)揮作用。2017年5月，Keytruda成為FDA批準(zhǔn)的首款不依照腫瘤來(lái)源，而是依照生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的抗腫瘤療法。Keytruda獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)用于治療罹患轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸癌、難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、或是尿路上皮癌等癌癥患者，在中國(guó)Keytruda（可瑞達(dá)）獲批一線治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

“使用Keytruda進(jìn)行的這些頭對(duì)頭數(shù)據(jù)是單藥抗癌療法，特別是抗PD-1單藥療法，首次在MSI-H結(jié)直腸癌患者中相對(duì)于化療（包括目前mFOLFOX6聯(lián)合貝伐單抗的標(biāo)準(zhǔn)治療方案）實(shí)現(xiàn)了無(wú)進(jìn)展生存期PFS的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善”默沙東研究實(shí)驗(yàn)室高級(jí)副總裁兼全球臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人、首席醫(yī)療官Roy Baynes博士說(shuō)?！耙痪€治療環(huán)境中的這些數(shù)據(jù)為Keytruda單藥治療MSI-H或dMMR的腫瘤患者提供了進(jìn)一步獲益的證據(jù)。我們期待著盡快與醫(yī)學(xué)界和監(jiān)管部門共享這些數(shù)據(jù)?！?

參考資料:

[1] Merck Announces KEYTRUDA® (pembrolizumab) Significantly Improved Progression-Free Survival as First-Line Treatment for Advanced Microsatellite Instability-High (MSI-H) or Mismatch Repair Deficient (dMMR) Colorectal Cancer. Retrieved 2020-04-02, from https://investors.merck.com/news/press-release-details/2020/Merck-Announces-KEYTRUDA-pembrolizumab-Significantly-Improved-Progression-Free-Survival-as-First-Line-Treatment-for-Advanced-Microsatellite-Instability-High-MSI-H-or-Mismatch-Repair-Deficient-dMMR-Colorectal-Cancer/default.aspx