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治療MDS相關(guān)貧血 BMS首創(chuàng)紅細(xì)胞成熟劑Reblozyl獲FDA批準(zhǔn)

發(fā)布日期：2020-04-07 瀏覽次數(shù)：173

來源：生物谷

百時(shí)美施貴寶（BMS）與Acceleron制藥公司近日聯(lián)合宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)Reblozyl（luspatercept），用于低危骨髓增生異常綜合癥（MDS）成人患者，治療貧血。該藥具體適應(yīng)癥為：接受一種紅細(xì)胞生成刺激劑治療失敗、在8周內(nèi)需要輸注≥2個(gè)紅細(xì)胞（RBC）單位、骨髓涂片存在環(huán)形鐵幼粒細(xì)胞（ring sideroblast，RS）的極低危至中危骨髓增生異常綜合癥（MDS-RS）成人患者或骨髓涂片存在環(huán)形鐵幼粒細(xì)胞且伴有血小板增多癥的骨髓增生異常綜合癥/骨髓增生性腫瘤（MDS/MPN-RS-T）成人患者，治療貧血。

Reblozyl是第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的紅細(xì)胞成熟劑，代表了新一類的療法，通過調(diào)節(jié)紅細(xì)胞成熟后期階段來幫助患者減少紅細(xì)胞輸注負(fù)擔(dān)。此次批準(zhǔn)，標(biāo)志著Reblozyl在美國獲批的第二個(gè)適應(yīng)癥。在美國，Reblozyl于2019年11月首次獲批，用于需要定期輸注紅細(xì)胞的β地中海貧血（beta thalassemia）成人患者，治療貧血。

值得一提的是，Reblozyl是第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)治療β地中海貧血相關(guān)貧血的藥物，同時(shí)也是十多年來第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用于需要輸注紅細(xì)胞（RBC）且接受一種紅細(xì)胞生成刺激劑治療失敗的MDS患者的新治療方案。需要指出的是，在需要立即糾正貧血的患者中，Reblozyl不適用于作為紅細(xì)胞輸注的替代品。

德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥研究中心白血病系骨髓增生異常綜合征科教授Guillermo Garcia-Manero醫(yī)學(xué)博士說：“在臨床試驗(yàn)中，Reblozyl對具有環(huán)狀鐵粒細(xì)胞的骨髓增生異常綜合征患者的貧血有顯著的治療益處。貧血是MDS的一個(gè)嚴(yán)重后果，要求大多數(shù)患者定期接受紅細(xì)胞輸注，這可能導(dǎo)致額外的并發(fā)癥，如鐵超載、輸注部位反應(yīng)和感染。在我們目前的環(huán)境中，我們要意識到頻繁輸血對個(gè)人和醫(yī)療系統(tǒng)可能造成的重大負(fù)擔(dān)。對大多數(shù)在治療疾病相關(guān)貧血方面選擇有限的骨髓增生異常綜合征患者來說，Reblozyl的批準(zhǔn)是一個(gè)重要的里程碑。”

此次MDS適應(yīng)癥批準(zhǔn)，基于III期MEDALIST研究（NCT02631070）的結(jié)果。這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心研究，評估了Reblozyl對ipsS-R定義的極低、低、中危非del（5q）骨髓增生異常綜合征（MDS）且骨髓涂片細(xì)胞存在環(huán)形鐵幼粒細(xì)胞（RS）成人患者的療效和安全性。所有這些患者均為紅細(xì)胞（RBC）輸注依賴，或是對先前接受的促紅細(xì)胞生成素（ESA）難治或不耐受，或是ESA初治患者并且由于內(nèi)源性血清促紅細(xì)胞生成素≥200U/L而不太可能有治療應(yīng)答，且既往未接受過疾病修正療法。

該研究結(jié)果已于2020年1月發(fā)表于國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。文章標(biāo)題為：Luspatercept in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes。

結(jié)果顯示，在研究的前24周，與安慰劑組相比，Reblozyl組有顯著更高比例的患者擺脫輸血依賴≥8周（38% vs 13%，p＜0.001），達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。此外，在研究的前24周和48周，與安慰劑組相比，Reblozyl組有顯著更高比例的患者擺脫輸血依賴≥12周（第1-24周：28% vs 8%，p＜0.001；第1-48周：33% vs 12%，p＜0.001）。

安全性方面，大多數(shù)治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）為1-2級。Reblozyl組有42.5%的患者、安慰劑組有44.7%的患者報(bào)告了3級或4級TEAE。最常見（＞10%）的所有級別不良反應(yīng)包括：疲勞、肌肉骨骼疼痛、頭暈、腹瀉、呼吸困難、惡心、過敏反應(yīng)、頭痛和上呼吸道感染。

上述結(jié)果表明，接受常規(guī)紅細(xì)胞輸注、存在環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（RS+）、對紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）難治或不太可能產(chǎn)生治療反應(yīng)或由于不良事件而停止此類藥物的極低至中位MDS患者中，Reblozyl治療降低了貧血的嚴(yán)重程度、患者輸血負(fù)擔(dān)顯著減少。

luspatercept作用機(jī)制

骨髓增生異常綜合癥（MDS）是一組與骨髓增生異常密切相關(guān)的血液癌癥，其特征是造血無效，健康紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板的生成減少，導(dǎo)致貧血和頻繁或嚴(yán)重的感染。發(fā)生貧血的MDS患者常常需要定期輸血，以增加血液循環(huán)系統(tǒng)中健康紅細(xì)胞的數(shù)量。頻繁輸血會(huì)增加鐵超載、輸血反應(yīng)和感染的風(fēng)險(xiǎn)。

Reblozyl的活性藥物成分為luspatercept，這是一種首創(chuàng)的（first-in-class）紅細(xì)胞成熟劑（EMA），可調(diào)節(jié)晚期紅細(xì)胞的成熟。該藥是一種可溶性融合蛋白，由人IgG1的Fc結(jié)構(gòu)域與激活素IIB型受體（ActRIIB）胞外結(jié)構(gòu)域融合而成，作為一種配體陷阱，通過靶向結(jié)合可調(diào)節(jié)晚期RBC成熟的轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β超家族的特定配體，減少Smad2/3信號通路的激活，改善無效紅細(xì)胞的生成，促進(jìn)晚期紅細(xì)胞的成熟，提高血紅蛋白水平。

luspatercept由新基（已被BMS收購）與Acceleron制藥公司合作進(jìn)行全球開發(fā)。目前，雙方也正在評估luspatercept治療促紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）初治、低危MDS患者（III期COMMANDS研究）和非輸血性β地中海貧血（II期BEYOND研究）以及骨髓纖維化的潛力。業(yè)界對luspatercept的商業(yè)前景也十分看好。去年底，EvaluatePharma發(fā)布報(bào)告《Vantage 2019 Preview》，盤點(diǎn)了全球20個(gè)最有價(jià)值的研發(fā)項(xiàng)目，luspatercept以31億美元的凈現(xiàn)值（NPV）位列第18位。

此前，華爾街著名投資銀行Jefferies分析師指出，如果骨髓增生異常綜合癥（MDS）貧血也獲得FDA批準(zhǔn)，Reblozyl的年銷售峰值將達(dá)到20億美元。

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