狙擊小細(xì)胞肺癌！阿斯利康Imfinzi獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)

阿斯利康（AstraZeneca）宣布，其PD-L1抑制劑Imfinzi（durvalumab）獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，與依托泊苷加卡鉑或順鉑聯(lián)用，一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。FDA的批準(zhǔn)是基于3期臨床試驗(yàn)CASPIAN的積極結(jié)果，該試驗(yàn)顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，Imfinzi組合療法給患者的總生存期（OS）帶來(lái)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和具有臨床意義的改善。

阿斯利康公司開(kāi)發(fā)的Imfinzi是一款人源化抗PD-L1單克隆抗體，它通過(guò)防止PD-L1與PD-1和CD80受體的結(jié)合，解除免疫抑制，增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的能力。它已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，治療經(jīng)治晚期膀胱癌患者，和經(jīng)治3級(jí)（stage 3）無(wú)法切除的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

在名為CASPIAN的開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、全球性3期臨床試驗(yàn)中，廣泛期SCLC患者接受了基于Imfinzi的組合療法或者標(biāo)準(zhǔn)化療組合的治療。在Imfinzi組合療法組中，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了27%（HR=0.73；95% CI 0.59-0.91；p=0.0047），中位OS為13.0個(gè)月，而化療對(duì)照組為10.3個(gè)月。結(jié)果還顯示，Imfinzi組合療法組患者確認(rèn)的客觀緩解率（68%）與對(duì)照組（58%）相比有所增加。

砍掉一半壞膽固醇！再生元?jiǎng)?chuàng)新降脂療法有望第二季度遞交上市申請(qǐng)

再生元（Regeneron）公司在美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)年度科學(xué)會(huì)議與世界心臟病學(xué)會(huì)（ACC.20）上，公布了該公司開(kāi)發(fā)的evinacumab，在治療純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）患者的3期臨床試驗(yàn)詳細(xì)結(jié)果。Evinacumab是一款全人源化血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）單克隆抗體。試驗(yàn)結(jié)果表明，evinacumab在已經(jīng)使用他汀類藥物和PCSK9抑制劑的HoFH患者中，能夠?qū)⒌兔芏戎鞍啄懝檀迹↙DL-C）水平繼續(xù)降低49%。該公司計(jì)劃在今年第二季度向FDA遞交生物制品許可申請(qǐng)。

Evinacumab是一種針對(duì)ANGPTL3的單克隆抗體。ANGPTL3是脂蛋白脂肪酶和內(nèi)皮脂肪酶抑制劑，在脂蛋白新陳代謝中具有重要作用。它在2017年已經(jīng)被FDA授予突破性療法認(rèn)定，適應(yīng)癥為HoFH。

▲研究表明，抑制ANGPTL3有助于防止心血管疾?。▓D片來(lái)源：JACC）

在名為ELIPSE的3期臨床試驗(yàn)中，HoFH患者在接受其它降脂療法之外，接受evinacumab或安慰劑的治療。這些患者中95%使用了他汀類藥物，79%使用了PCSK9抑制劑。試驗(yàn)結(jié)果表明，在接受治療24周之后，evinacumab治療組LDL-C與對(duì)照組相比，降低49%（p<0.0001）。47%的患者LDL-C水平降至100 mg/dL以下，而對(duì)照組的這一數(shù)值為23%。

降低肝臟脂肪6成！NASH新藥AKR-001達(dá)到2期臨床終點(diǎn)

專注于研發(fā)非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和其他嚴(yán)重代謝疾病藥物的生物技術(shù)公司Akero Therapeutics宣布，其主要候選藥物AKR-001，在治療NASH患者的2a期臨床試驗(yàn)BALANCED中，達(dá)到第12周的療效終點(diǎn)，使患者肝臟脂肪水平與基線相比降低超過(guò)60%，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著減少。

Akero公司的AKR-001是一款新型長(zhǎng)效成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）的類似物，它將FGF21多肽序列與免疫球蛋白的Fc部分融合在一起，被認(rèn)為是潛在的NASH治療藥物。過(guò)去十年的研究表明，內(nèi)源激素FGF21在人體代謝和信號(hào)調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它能夠作用于包括肝臟在內(nèi)的多種器官系統(tǒng)。通常它被自然釋放以保護(hù)器官免受壓力，并恢復(fù)代謝平衡。這款藥物與天然FGF21相比，能夠顯著提高穩(wěn)定性和半衰期，且增強(qiáng)了與受體的結(jié)合和活性。

▲B(niǎo)ALANCED研究表明，AKR-001的治療使NASH患者的肝臟脂肪顯著降低（圖片來(lái)源：Akero公司官網(wǎng)）

名為BALANCED的研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、含安慰劑對(duì)照組的2a期臨床試驗(yàn)，共有80名經(jīng)活檢確認(rèn)的NASH成人患者參與。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在治療的第12周，所有AKR-001劑量組中患者的肝臟脂肪絕對(duì)水平較基線都得到了顯著的減少，達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。此外，所有AKR-001劑量組均達(dá)到肝臟脂肪相對(duì)減少的次要終點(diǎn)，其中50 mg和70 mg劑量組均實(shí)現(xiàn)高于70％的相對(duì)減少。

靶向BCMA的CAR-T療法！BMS遞交ide-cel上市申請(qǐng)

百時(shí)美施貴寶（BMS）和bluebird bio公司聯(lián)合宣布，已向美國(guó)FDA遞交其CAR-T療法idecabtagene vicleucel（ide-cel，又名bb2121）的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者。新聞稿指出，ide-cel是首款遞交上市申請(qǐng)的靶向BCMA的CAR-T療法。

B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）是一種在多發(fā)性骨髓瘤的癌細(xì)胞上普遍表達(dá)的蛋白質(zhì)，它是這種侵襲性血液癌癥的重要潛在靶點(diǎn)。ide-cel可以識(shí)別并與多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面的BCMA結(jié)合，進(jìn)而導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞增殖和分化，并隨后對(duì)表達(dá)BCMA的細(xì)胞進(jìn)行殺傷。此前，ide-cel已獲得FDA授予的突破性療法資格，并獲得歐洲藥品管理局的PRIME認(rèn)定。

▲Ide-cel的主要療效數(shù)據(jù)（圖片來(lái)源：Businesswire.com）

該項(xiàng)上市申請(qǐng)的遞交是基于名為KarMMa的關(guān)鍵性單臂、開(kāi)放標(biāo)簽2期臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果，參與該試驗(yàn)的R/R MM患者都已經(jīng)至少接受過(guò)免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiD）、蛋白酶體抑制劑（PI）、和抗CD38抗體的治療，并且對(duì)療法產(chǎn)生耐藥性。其中94%的患者對(duì)抗CD38抗體療法產(chǎn)生耐藥性，84%的患者具有三重耐藥性。試驗(yàn)結(jié)果表明，在總計(jì)128名能夠評(píng)估療效的患者中，患者的客觀緩解率（ORR）達(dá)到73.4%，完全緩解率（CR）達(dá)到31.3%。在中位隨訪時(shí)間為11.3個(gè)月時(shí)，這些患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到8.6個(gè)月。

兔子中生產(chǎn)的救命療法！創(chuàng)新血友病療法喜獲FDA批準(zhǔn)

美國(guó)FDA批準(zhǔn)由法國(guó)公司LFB Biotechnology開(kāi)發(fā)的Sevenfact上市，用于治療和控制成人及12歲以上青少年A型或B型血友病患者的出血事件。這些患者體內(nèi)含有凝血因子VIII或IX抑制因子（中和抗體）。Sevenfact是一種人類凝血因子VIIa類似物。它生產(chǎn)方式非常獨(dú)特，是從通過(guò)基因工程改造的兔子的乳液中獲得。Sevenfact禁用于已知對(duì)兔或兔蛋白過(guò)敏的患者。

Sevenfact的活性成分是人類凝血因子VII的重組類似物，在基因工程改造的兔子的乳腺中表達(dá)，并分泌到兔的乳汁中。乳汁純化和加工過(guò)程中，因子VII轉(zhuǎn)化為活化的因子VIIa。用于生產(chǎn)Sevenfact的基因工程兔中的重組DNA構(gòu)建體獲得了FDA獸醫(yī)醫(yī)學(xué)中心（Center for Veterinary Medicine）的批準(zhǔn)。

Sevenfact的安全性和有效性獲得一項(xiàng)臨床研究的數(shù)據(jù)支持，該研究評(píng)估了27位攜帶凝血因子抑制因子的A型或B型血友病患者。試驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)于輕度或中度出血事件，采用較低劑量（75 μg/kg）和較高劑量（225 μg/kg）Sevenfact治療成功的比例約為86%。

雙重靶向CAR-T療法，Kite聯(lián)手Teneobio

吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）旗下Kite公司和Teneobio公司聯(lián)合宣布，雙方已達(dá)成一項(xiàng)許可和合作協(xié)議。他們將利用Teneobio專有的人源重鏈抗體（UniAb）平臺(tái)開(kāi)發(fā)新一代具有雙重靶向的CAR-T療法，治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者。

不同于由兩條重鏈和兩條輕鏈組成的普通抗體，Teneobio公司專有的人源化重鏈抗體僅由重鏈組成，因此體積相對(duì)更小。使用這種較小的抗體片段，可以將表達(dá)多個(gè)嵌合抗原受體（CAR）轉(zhuǎn)基因嵌入病毒載體中，進(jìn)而達(dá)到更好地改造T細(xì)胞，提高攻擊腫瘤效力的目的。

圖片來(lái)源：Teneobio官網(wǎng)

根據(jù)協(xié)議條款，Kite公司將獲得某些B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）抗體的專有權(quán)。雙方還將使用Teneobio專有的UniAb平臺(tái)開(kāi)發(fā)針對(duì)另外4個(gè)靶點(diǎn)的抗體，以治療多發(fā)性骨髓瘤和其它癌癥的CAR-T療法。Teneobio公司將收到相應(yīng)的預(yù)付款，并有資格獲得潛在的里程碑付款，以及所開(kāi)發(fā)藥物在未來(lái)的銷(xiāo)售額分成。

31億美元大合作！楊森瞄準(zhǔn)誘導(dǎo)干細(xì)胞CAR-T療法

癌癥免疫療法公司Fate Therapeutics宣布與楊森（Janssen）公司達(dá)成一項(xiàng)全球合作協(xié)議，以利用其誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）平臺(tái)和楊森專有的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，開(kāi)發(fā)新型CAR-NK和CAR-T療法。雖然“即用型”細(xì)胞療法的開(kāi)發(fā)是細(xì)胞療法領(lǐng)域的一個(gè)重要研究方向，但是大多數(shù)“即用型”細(xì)胞療法使用的是由健康供體提供的淋巴細(xì)胞。而使用iPSC細(xì)胞可以避免使用供體提供細(xì)胞的局限性。與楊森公司的合作，是Fate Therapeutics公司與大型醫(yī)藥公司達(dá)成的第一項(xiàng)合作。

Fate Therapeutics公司開(kāi)發(fā)“即用型”CAR-T療法的策略是通過(guò)對(duì)iPSC進(jìn)行基因工程改造，篩選并保存能夠擴(kuò)增并且可以分化為T(mén)細(xì)胞和天然殺傷（NK）細(xì)胞的iPSC細(xì)胞系。這些iPSC細(xì)胞系經(jīng)過(guò)基因工程的改造，分化生成的T細(xì)胞或NK細(xì)胞不會(huì)導(dǎo)致患者的免疫排斥反應(yīng)，而且可以表達(dá)各種不同的治療性蛋白。然后在需要時(shí)，它們可以被擴(kuò)增，分化成為“即用型”T細(xì)胞或NK細(xì)胞療法。

▲iPSC細(xì)胞產(chǎn)品技術(shù)平臺(tái)（圖片來(lái)源：Fate Therapeutics公司）

根據(jù)協(xié)議條款，楊森將為4個(gè)與腫瘤相關(guān)的抗原靶點(diǎn)貢獻(xiàn)專有的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域。Fate公司將利用其iPSC平臺(tái)來(lái)研究和開(kāi)發(fā)新型CAR-NK和CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品，直至遞交IND申請(qǐng)。而后，楊森將有權(quán)決定是否對(duì)候選藥物行使其選擇權(quán)。Fate公司將獲得5000萬(wàn)美元的預(yù)付款和5000萬(wàn)美元的股權(quán)投資，以及研究和開(kāi)發(fā)候選藥物所需的資金。此外，F(xiàn)ate還將有資格獲得高達(dá)30億美元的潛在里程碑付款，以及就本次合作開(kāi)發(fā)的藥物在未來(lái)的銷(xiāo)售額分成。