近日發(fā)表在《Science》雜志上的一項研究中，蒙特利爾大學的研究人員報告了一類稱為PARP抑制劑的抗癌藥物之間的關鍵結(jié)構和生化差異，這些明顯的差異與其殺死癌細胞的能力不同有關，解決了PARP抑制劑有效性之間存在差異這一長期困擾的難題。此外，研究人員利用結(jié)構和生化方面的新見解對現(xiàn)有的PARP抑制劑進行了修飾，從而提高了其殺死癌細胞的能力。

DOI:10.1126/science.aax6367

PARP抑制劑靶向PARP-1酶，PARP-1是DNA結(jié)構斷裂的主要應答者，這是一種慢性的基因組損傷，需要持續(xù)的監(jiān)測和修復。PARP-1具有兩個主要活動：與DNA斷裂結(jié)合，并形成一個稱為聚（ADP-核糖）的分子。PARP抑制劑均與PARP-1的同一區(qū)域結(jié)合，阻止PARP-1生成聚（ADP-核糖），并且該活性干擾PARP-1對DNA損傷修復的貢獻。在健康細胞中，PARP-1對DNA修復的貢獻喪失是可以接受的，然而，具有重組DNA修復機制的癌細胞，例如缺乏修復蛋白BRCA1或BRCA2的癌細胞，已經(jīng)變得依賴于PARP-1并被PARP抑制劑選擇性殺死。

PARP抑制劑對PARP-1的構象有影響

在臨床上最有效的PARP抑制劑傾向于在DNA上“捕獲”PARP-1，這被認為可以防止癌細胞分裂。研究人員發(fā)現(xiàn)，其中一種PARP抑制劑Veliparib，與其他抑制劑相比，降低了PARP-1與DNA的結(jié)合，并在殺死癌細胞方面效果較差。因此，Veliparib似乎通過減弱PARP-1與DNA的相互作用來對抗PARP-1的“捕獲”過程。這一結(jié)果提供了一個謎題的關鍵線索：通過比較Veliparib與可在DNA上捕獲PARP-1的臨床PARP抑制劑的結(jié)構，鑒定出結(jié)構上的差異，從而解釋了抑制劑捕獲或減弱與DNA相互作用的能力。

研究人員使用Veliparib作為起始分子，設計了一種新的PARP抑制劑，具有增加PARP-1與DNA相互作用的能力，相對于Veliparib具有更強的癌細胞殺傷力，生化和結(jié)構研究與他們在細胞殺滅試驗中觀察到的行為一致并具有預測性。

將III型PARP抑制劑轉(zhuǎn)換為I型

PARP抑制劑在醫(yī)學界引起了極大的興趣，為治療疾病建立了新的前景。這項研究提供了針對特定應用量身定制的PARP抑制劑的設計原理，了解PARP-1的結(jié)構和生化方法可以指導PARP抑制劑的持續(xù)發(fā)展。除了應用于癌癥治療，在心血管疾病和炎癥等其他適應癥中，也正在評估PARP抑制劑的使用。

參考資料：

[1] Structural basis for allosteric PARP-1 retention on DNA breaks

[2] Tailoring an anti-cancer drug for optimal tumor cell killing