Tau蛋白通常存在于我們的腦細(xì)胞中，它可以維持神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)及其穩(wěn)定性，并且有助于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在細(xì)胞中的轉(zhuǎn)移。然而，tau蛋白與額顳癡呆、阿爾茨海默癥和慢性創(chuàng)傷性腦病等神經(jīng)退行性疾病也有著密切聯(lián)系。當(dāng)tau發(fā)生錯(cuò)誤折疊時(shí)會(huì)變得粘稠且不溶，在神經(jīng)元內(nèi)發(fā)生聚集并形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，破壞神經(jīng)元功能并最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，而且僅需少量發(fā)生錯(cuò)誤折疊的tau蛋白，即可將其相鄰腦細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ墚惓?、垂死的?xì)胞。

加州大學(xué)圣塔芭芭拉分校的神經(jīng)科學(xué)家Kenneth S. Kosik說(shuō)：“這種異常形式的tau蛋白在細(xì)胞間擴(kuò)散會(huì)讓人聯(lián)想起朊病毒病，如瘋牛病。”盡管與可通過(guò)接觸受感染組織或體液發(fā)生擴(kuò)散的真正的朊病毒病不同，朊病毒樣疾?。ㄈ珙~顳癡呆和其他tau蛋白?。┎o(wú)傳染性，無(wú)法在人際之間進(jìn)行傳播，也不會(huì)通過(guò)接觸受感染組織進(jìn)行擴(kuò)散，但二者的復(fù)制過(guò)程卻十分相似：錯(cuò)誤折疊的tau蛋白離開(kāi)原始細(xì)胞后會(huì)被正常的相鄰細(xì)胞吸收，隨后tau蛋白在該細(xì)胞中充當(dāng)模板，繼續(xù)產(chǎn)生錯(cuò)誤折疊的tau蛋白。這些細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生并分泌有害的“仿制”tau蛋白，直到整個(gè)大腦區(qū)域都受到影響，對(duì)病人的認(rèn)知和身體功能的傷害也與日俱增。

由此看來(lái)，如果能夠更早地發(fā)現(xiàn)和控制病理性tau蛋白的擴(kuò)散則有望阻止神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展，但要做到這一點(diǎn)，首先必須了解tau蛋白在神經(jīng)元之間是如何轉(zhuǎn)運(yùn)的。

圖片來(lái)源：Nature

4月1日，在Nature上發(fā)表的一篇論文中，Kosik教授和他的團(tuán)隊(duì)揭示了tau蛋白在神經(jīng)元之間的一種擴(kuò)散機(jī)制：低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1(low-denisity lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1)作為這一過(guò)程的主要參與者，可以控制tau蛋白的內(nèi)吞及其在神經(jīng)元之間的擴(kuò)散。這一發(fā)現(xiàn)為控制病理性tau蛋白的擴(kuò)散提示了一種方法。

由于先前已有研究發(fā)現(xiàn)，硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglycans，HSPGs)對(duì)tau蛋白的攝取至關(guān)重要，而低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptors，LDLRs）已知與HSPGs起協(xié)同作用，因此，在這項(xiàng)新研究中，科學(xué)家們利用CRISPR干擾（CRISPRi）技術(shù)抑制了LDLR家族多個(gè)成員（包括LRP1、LRP1B、LRP2、LRP5、LRP8、LDLR 和 VLDLR）的基因表達(dá)以探究其是否可以影響tau蛋白內(nèi)吞。結(jié)果表明，LRP1的基因沉默對(duì)tau蛋白內(nèi)吞的抑制作用尤為顯著，幾乎完全阻斷了全長(zhǎng)可溶性單體tau（2N4R亞型）的攝取。

LRP1調(diào)節(jié)tau蛋白的攝?。▓D片來(lái)源：Nature）

那么LRP1是如何對(duì)tau蛋白進(jìn)行識(shí)別呢？深入研究LDLR家族成員與其配體結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)后，研究人員發(fā)現(xiàn)，tau蛋白上的賴氨酸殘基對(duì)于這種相互作用至關(guān)重要。

為了驗(yàn)證體外研究結(jié)果，研究人員將結(jié)合了綠色熒光蛋白的tau蛋白注射到小鼠體內(nèi)，并使用LRP1抑制子 RNA將一部分小鼠的LRP1基因表達(dá)進(jìn)行下調(diào)。

結(jié)果表明，在LRP1表達(dá)正常的小鼠中，tau蛋白易于擴(kuò)散；而在LRP1表達(dá)受抑制的小鼠中，tau蛋白則“待在原地”，大大降低了其他正常神經(jīng)元吸收和復(fù)制該蛋白質(zhì)的可能性。Kosik教授說(shuō)：“這是我們第一次看到tau蛋白的擴(kuò)散完全消失?！?

LRP1抑制可減少tau體內(nèi)擴(kuò)散（圖片來(lái)源：Nature）

總結(jié)來(lái)說(shuō)，該研究發(fā)現(xiàn)，LRP1在介導(dǎo)tau蛋白神經(jīng)元內(nèi)吞中發(fā)揮重要作用，且LRP1也是tau蛋白在腦內(nèi)擴(kuò)散的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。LRP1水平的降低可以顯著抑制神經(jīng)元中tau蛋白的攝取和擴(kuò)散。

參與該研究的Jennifer Rauch表示：“接下來(lái)，我們將進(jìn)一步破譯tau蛋白與LRP1之間的相互作用，以確定LRP1是否可以作為用于開(kāi)發(fā)相關(guān)藥物的靶點(diǎn)?！?

相關(guān)論文：

[1] Jennifer N. Rauch et al. LRP1 is a master regulator of tau uptake and spread. Nature (2020).