在ClinicalTrials.gov上登記的臨床試驗(yàn)，很多試驗(yàn)結(jié)果沒有公開發(fā)表。其中的罕見病臨床試驗(yàn)結(jié)果，發(fā)表情況更是雪上加霜。對于罕見病臨床研究，大數(shù)據(jù)未必管用，小數(shù)據(jù)獨(dú)具優(yōu)勢。如何用好小數(shù)據(jù)，促進(jìn)罕見病臨床試驗(yàn)結(jié)果公開發(fā)表，改善數(shù)據(jù)共享，促進(jìn)成果轉(zhuǎn)化，讓更多罕見病患者獲益？

大數(shù)據(jù)有所短，小數(shù)據(jù)有所長

隨著臨床醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生領(lǐng)域越來越重視運(yùn)用大數(shù)據(jù)運(yùn)用，以及管理式醫(yī)療數(shù)據(jù)的日益普及，醫(yī)藥行業(yè)的大數(shù)據(jù)時(shí)代正在全面展開。但從另一個(gè)角度看，對大數(shù)據(jù)的重視，導(dǎo)致越來越多的資源被投入到數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)存儲，以及機(jī)器學(xué)習(xí)分析方法開發(fā)與教學(xué)中。

然而，尤其是對罕見病臨床研究來講，對大數(shù)據(jù)的重視，并非放之四海而皆準(zhǔn)。在罕見病研究中，小樣本量的情況不可避免，尤其是對主要終點(diǎn)并不常見的情況。這樣的客觀限制，彰顯出小數(shù)據(jù)在罕見病臨床研究中的優(yōu)勢。以黑尿病的一項(xiàng)隊(duì)列研究為例，克利夫蘭診所的S. Avadhanula醫(yī)生及同事，在2000年至2018年間，采用來自于125名黑尿癥（alkaptonuria）患者的數(shù)據(jù)，研究黑尿癥患者甲狀腺功能障礙發(fā)生率。黑尿癥是一種罕見的常染色體隱性遺傳病。對于常見的臨床研究，這項(xiàng)前瞻性縱向研究的樣本規(guī)模并不大；但在針對黑尿癥的同類隊(duì)列研究中，這樣的樣本規(guī)模，卻是空前的。

哈佛大學(xué)陳曾熙公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)系的Sebastien Haneuse博士，近日在JAMA Network Open發(fā)表特邀評論文章，討論了罕見病臨床研究結(jié)果供公開發(fā)表中小數(shù)據(jù)的大作用。

多管齊下，激勵罕見病用藥研究

依據(jù)1983年《孤兒藥法案》（the Orphan Drug Act of 1983）中的相關(guān)定義，罕見病指美國患者數(shù)不到20萬人的病癥。制定該法案的目的，是借助于激勵措施，激勵醫(yī)藥公司和醫(yī)療器械公司為罕見病患者開發(fā)新的治療藥物。雖然受每種罕見病影響的患者數(shù)量相對較少，所有患者數(shù)加在一起，數(shù)量卻非?？捎^——據(jù)估計(jì)，只是在美國，罕見病患者總數(shù)就多達(dá)2500萬至3000萬之間。FDA對罕見病用藥開發(fā)的激勵，包括孤兒藥認(rèn)定、兒童罕見病用藥優(yōu)先審評憑券計(jì)劃、罕見病用藥臨床試驗(yàn)資助計(jì)劃等。從2016年開始，F(xiàn)DA罕見病產(chǎn)品開發(fā)辦公室（OOPD）與國家轉(zhuǎn)化科學(xué)發(fā)展中心（NCATS）罕見病與被忽視疾病計(jì)劃合作，通過“罕見病用藥臨床試驗(yàn)資助計(jì)劃”（Orphan Products Grants Program），資助罕見病臨床研究與自然歷史研究?；颊邔?dǎo)向醫(yī)療效果研究所（The Patient-Centered Outcomes Research Institute，PCORI）也成立罕見病研究特別咨詢委員會，迄今為止，該委員會已開展28項(xiàng)以患者為中心的比較效益研究，聚焦罕見病的治療與管理。

P值雖小，一發(fā)千鈞

罕見病臨床研究面臨獨(dú)特挑戰(zhàn)，各界就此已經(jīng)形成共識。從臨床研究設(shè)計(jì)的角度，罕見病研究者有很多選擇，包括交叉試驗(yàn)、適應(yīng)性試驗(yàn)等。對于觀察性臨床研究，可能適用于的研究設(shè)計(jì)，包括自我對照研究、病例對照研究，以及前瞻性初始隊(duì)列等。除了選擇研究設(shè)計(jì)之外，研究人員還應(yīng)注意罕見病臨床研究對分析提出的挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)，包括在多大程度上，可以將可用數(shù)據(jù)視為代表該病患者總數(shù)以及是否有充分證據(jù)，是否具備充分的統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度（statistical power），為決策提供依據(jù)等。容易被大家忽視的是，在當(dāng)樣本量較小的情況下，P值特別容易受到所觀察到的結(jié)局?jǐn)?shù)量的小偏差影響。

例如，在前述Avadhanula醫(yī)生等的研究中，125名受試者中，有21名被診斷為甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)。根據(jù)對單個(gè)樣本比例的精確檢驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)，并沒有充分證據(jù)表明，研究人群中的估計(jì)現(xiàn)患率（即125名受試者中，有1名患者，0.8%）與一般人群（0.5%）不同，P值為0.88。大家可以推算，假設(shè)有2名患者被診斷為甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，使用相同的檢驗(yàn)，得到的P值為0.23。此外，如果診斷出3名患者，則產(chǎn)生的P值為0.04。因此，如果假設(shè)只觀察到2個(gè)病例，P值將會出現(xiàn)極大的變化，這種變化可能會導(dǎo)致決策發(fā)生改變。

2019年，在《美國統(tǒng)計(jì)學(xué)人》（The American Statistician）雜志上發(fā)表的長篇社論中，知名統(tǒng)計(jì)學(xué)家、美國統(tǒng)計(jì)協(xié)會（the American Statistical Association，ASA）執(zhí)行理事Ronald L. Wasserstein教授等，呼吁研究者不使用“具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”來描述P<0.05的結(jié)果。將上述討論置于這一呼吁背景下，就變得尤為重要。作為社論的一部分，ASA就替代范式公開征詢各方建議。有建議提出，相關(guān)期刊可采用結(jié)果盲審程序，在提交初審稿時(shí)，隱去研究結(jié)果。如果采取建議的方法，研究目標(biāo)是否相關(guān)，從臨床或公共衛(wèi)生的角度能否引起關(guān)注，以及研究設(shè)計(jì)和方法是否適當(dāng)，將成為能否公開發(fā)表的核心標(biāo)準(zhǔn)。缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度，或未能達(dá)到常規(guī)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義水平的罕見病研究，可能會受益于這類的審稿過程。如果采取這樣的模式，罕見病研究結(jié)果將得到更多公開出版物的傳播，有助于提高公眾的認(rèn)識，促進(jìn)機(jī)構(gòu)間合作，讓“小數(shù)據(jù)”發(fā)揮更大作用。

公開發(fā)表，促進(jìn)交流

C. Rees等在2019年的一項(xiàng)研究中，報(bào)告了2010年1月至2012年12月之間，在ClinicalTrials.gov登記的659例罕見病臨床試驗(yàn)的完成和發(fā)表情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，截至2014年12月，199項(xiàng)試驗(yàn)（占調(diào)研對象的30.2%）已停止，多因?yàn)榛颊邞?yīng)計(jì)（patient accrual）不足所致。此外，在完成臨床試驗(yàn)中，超過一半（306項(xiàng)，占66.5%）在2年內(nèi)未公開發(fā)表，近三分之一（142，31.5%）在4年內(nèi)仍未公開發(fā)表。盡管論文作者無法確定，發(fā)表與否是否受制于樣本大小與統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在很多情況下，這樣的限制確有影響。

JAMA Network Open并不使用結(jié)果盲審流程。但是，盡管在這份在線出版物的作者須知中并沒有明確說明，但并不將具有統(tǒng)計(jì)意義視為發(fā)表標(biāo)準(zhǔn)。是否接受發(fā)表標(biāo)準(zhǔn)，是健全的研究設(shè)計(jì)，適用的方法，以及能夠合理和準(zhǔn)確反映相關(guān)證據(jù)性質(zhì)與可靠性的結(jié)論。讓更多真正有意義的罕見病臨床研究結(jié)果能夠發(fā)表，有益于學(xué)術(shù)界、患者和利益攸關(guān)了解相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果，也有益于臨床研究結(jié)果的真正轉(zhuǎn)化，最終服務(wù)于患者。

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參考資料：

[1] Aya A. Mitani, Sebastien Haneuse. Small Data Challenges of Studying Rare Diseases. JAMA Netw Open. 2020;3(3):e201965. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.1965

[2] Avadhanula S, Introne WJ, Auh S, et al. Assessment of Thyroid Function in Patients With Alkaptonuria. JAMA Netw Open. 2020 Mar 2;3(3):e201357. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.1357.

[3] 97th Congress. Public Law 97-414: Orphan Drug Act. Jan 4, 1983. Retrieved Mar 20, 2020 from https://history.nih.gov/research/downloads/PL97-414.pdf

[4] FDA. FAQs - Clinical Trials Grants. Dec 15, 2017. Retrieved Mar 20, 2020 from https://www.fda.gov/industry/orphan-products-clinical-trials-grants-program/faqs-clinical-trials-grants

[5] Rebecca Voelker. Shot in the Arm for Rare Diseases. JAMA. 2016;316(23):2474. doi:10.1001/jama.2016.17235

[6] PCORI. Rare Diseases. Retrieved Mar 20, 2020 from https://www.pcori.org/topics/rare-diseases

[7] Joshua J Gagne, Lauren Thompson, Kelly O’Keefe, et al. Innovative research methods for studying treatments for rare diseases: methodological review. BMJ. 2014; 349: g6802. doi: 10.1136/bmj.g6802

[8] Whicher D, Philbin S, Aronson N. An overview of the impact of rare disease characteristics on research methodology. Orphanet J Rare Dis. 2018 Jan 19;13(1):14. doi: 10.1186/s13023-017-0755-5.

[9] Ronald L. Wasserstein, Allen L. Schirm & Nicole A. Lazar (2019) Moving to a World Beyond “p<0.05”. The American Statistician, 73:sup1, 1-19, DOI: 10.1080/00031305.2019.1583913

[10] Debra L. Beck. Cover Story: The Fading Bright Line of p<0.05 The Debate Over Statistical Significance. May 1, 2016. Retrieved Mar 20, 2020 from https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2016/05/05/13/54/cover-story

[11] Rees CA, Pica N, Monuteaux MC, et al. Noncompletion and nonpublication of trials studying rare diseases: A cross-sectional analysis. PLoS Med. 2019 Nov 21;16(11):e1002966. doi: 10.1371/journal.pmed.1002966.