據(jù)美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)數(shù)據(jù)顯示，截至北京時(shí)間4月13日6時(shí)15分，全球新冠肺炎確診病例超過(guò)184萬(wàn)例，其中美國(guó)確診超過(guò)55萬(wàn)例，死亡逾2.1萬(wàn)例，為全球確診病例最多的國(guó)家。

疫情之下，全球都在努力尋找有效的藥物和藥物。其中，美國(guó)吉利德科學(xué)公司的在研藥物瑞德西韋一直被寄予厚望，也被視為“人民的希望”。4月11日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布了瑞德西韋（Remdesivir）首份臨床結(jié)果。這項(xiàng)瑞德西韋治療重癥新冠肺炎患者的試驗(yàn)結(jié)果顯示，使用瑞德西韋后，53名重癥和危重癥COVID-19患者中，68%的患者癥狀得到緩解，死亡率為13%。

值得注意的是，該研究在同情用藥情況下展開(kāi)，因此并無(wú)對(duì)照組，不能評(píng)價(jià)瑞德西韋與患者癥狀改善的直接關(guān)系。雖然試驗(yàn)結(jié)果釋放出一定的積極信號(hào)，但同情用藥的數(shù)據(jù)存在局限性，所以還需謹(jǐn)慎看待。

除了被寄予厚望的瑞德西韋，其他藥物的研發(fā)與試驗(yàn)也在推進(jìn)中。除此之外，科學(xué)家們也在積極破譯新冠病毒結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵“密碼”，試圖加速新冠肺炎藥物的開(kāi)發(fā)。

近日，上?？萍即髮W(xué)饒子和院士團(tuán)隊(duì)率先在國(guó)際上成功解析了新冠病毒“RdRp（RNA依賴(lài)的RNA聚合酶）-nsp7-nsp8復(fù)合物”近原子分辨率三維空間結(jié)構(gòu)的研究成果。該研究揭示了該病毒遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)錄復(fù)制機(jī)器核心“引擎”的結(jié)構(gòu)特征，為開(kāi)發(fā)針對(duì)新冠肺炎的藥物奠定了重要基礎(chǔ)。

相關(guān)研究結(jié)果以“Structure of theRNA-dependent RNA polymerase from COVID-19 Virus”為題發(fā)表在Science雜志上。

DOI:10.1126/science.abb7498

我們知道，新冠病毒在入侵宿主細(xì)胞后，便開(kāi)始大量復(fù)制，這其中又以遺傳物質(zhì)RNA基因組的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制兩個(gè)過(guò)程為核心。遺傳物質(zhì)的轉(zhuǎn)錄將最終經(jīng)過(guò)翻譯形成新生病毒的結(jié)構(gòu)組成蛋白質(zhì)，而其復(fù)制將形成新生病毒的RNA基因組。病毒RNA依賴(lài)的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerases，RdRp），也被稱(chēng)為第12號(hào)非結(jié)構(gòu)蛋白（non-structural protein 12， nsp12），能夠與其他多個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)組裝形成一臺(tái)高效的RNA合成“機(jī)器”，完成這兩大過(guò)程。RNA聚合酶作為這臺(tái)轉(zhuǎn)錄復(fù)制機(jī)器的核心部件，是最重要的抗病毒藥物靶標(biāo)之一，破壞其功能預(yù)期將能夠阻止病毒的復(fù)制，最終達(dá)到治療的目的。

在本研究中，解析的復(fù)合物結(jié)構(gòu)顯示，新型冠狀病毒的RNA聚合酶具有其它病毒RNA聚合酶的保守特征，并含有套式病毒（Nidovirus）的NiRAN（Nidovirus RdRp-associatednucleotidyltransferase）特征結(jié)構(gòu)域；同時(shí)病毒RNA聚合酶與病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白nsp7和nsp8組成了轉(zhuǎn)錄復(fù)制機(jī)器的核心單元。

令人興奮的是，研究人員還首次在新型冠狀病毒的RNA聚合酶的N端發(fā)現(xiàn)了一個(gè)獨(dú)特的“β發(fā)卡”結(jié)構(gòu)域，這一結(jié)構(gòu)域的發(fā)現(xiàn)為闡明新型冠狀病毒RNA聚合酶的生物學(xué)功能提供了新的線索。研究團(tuán)隊(duì)又通過(guò)對(duì)該原子分辨率結(jié)構(gòu)的深入分析，發(fā)現(xiàn)了新型冠狀病毒RNA聚合酶行使功能的關(guān)鍵氨基酸殘基，并通過(guò)與“丙型肝炎病毒聚合酶ns5b-索非布韋（Sofosbuvir）效應(yīng)分子”復(fù)合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行比對(duì)，提出了瑞德西韋和法匹拉韋的效應(yīng)分子（即代謝后的最終產(chǎn)物）抑制新型冠狀病毒RNA聚合酶的可能作用模式。

本研究首次精細(xì)描繪出了新型冠狀病毒“RdRp-nsp7-nsp8”轉(zhuǎn)錄復(fù)制機(jī)器的內(nèi)部構(gòu)造，并為瑞德西韋和法匹拉韋等候選藥物的效應(yīng)分子如何精確靶向抑制病毒RNA合成進(jìn)而發(fā)揮藥效活性提出了合理的機(jī)制解釋?zhuān)@為深入研究新冠病毒復(fù)制的分子機(jī)理奠定了重要的理論基礎(chǔ)，并為開(kāi)發(fā)抗新冠肺炎的特效藥開(kāi)辟了新途徑。

參考資料：

[1] 上科大等新冠聯(lián)合攻關(guān)團(tuán)隊(duì)科研成果榮登Science——解析新冠病毒RNA依賴(lài)的RNA聚合酶三維精細(xì)結(jié)構(gòu)

[2] 瑞德西韋 COVID-19 重癥患者同情用藥結(jié)果公布，中國(guó)重癥患者的臨床試驗(yàn)提前終止