0—10萬，67天；10萬—20萬，11天；20萬—30萬，4天；30萬—40萬，2天……世界衛(wèi)生組織（WHO）警告，新冠病毒疾?。–OVID-19）蔓延速度正在不斷加速！

3月4日，Alnylam Pharmaceuticals宣布，將聯(lián)手傳染病領(lǐng)域新銳Vir Biotechnology開發(fā)應(yīng)對冠狀病毒感染的RNA干擾（RNAi）療法。僅僅一個月后，雙方又宣布將進一步拓展該項合作。14年前， RNAi技術(shù)曾收獲諾貝爾獎的榮光，如今，命途多舛的它能否成為疫情狙擊戰(zhàn)中的一支奇兵？最近，藥明康德內(nèi)容團隊與Alnylam公司首席執(zhí)行官John Maraganore博士進行了一次深入交流，他為我們揭示了這種創(chuàng)新療法的進擊之路。

遞送難——諾獎光環(huán)背后的陰影

所謂RNA干擾（RNAi），簡單地講，是指某些RNA分子可通過降解致病基因的mRNA來抑制其表達。20世紀90年代，在研究線蟲體內(nèi)的基因表達時，研究人員首次觀察到了這種現(xiàn)象。1998年，Andrew Z. Fire和Craig C. Mello在《自然》（Nature）上發(fā)表了一篇題為“Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans”的里程碑式論文，證明了線蟲的基因可以被沉默而不表達。僅僅8年之后，這項突破性成果便將兩人推上了諾貝爾獎的領(lǐng)獎臺，由此可見它給科學(xué)界帶來了多么大的震撼。由于RNAi機制可以靶向沉默基因組中的任何基因，人們普遍認為，這種技術(shù)極有可能引發(fā)醫(yī)藥領(lǐng)域的下一場革命，隨之而來的是洶涌的開發(fā)熱潮。

然而，故事并沒有按照人們預(yù)想的版本發(fā)展，RNAi技術(shù)并沒有立即帶來具有革命性的創(chuàng)新療法。之所以會出現(xiàn)這種尷尬的場面，一個非常重要的原因便是：想要實現(xiàn)RNAi療法的靶向遞送，且兼顧有效性和安全性，實在是太難了。結(jié)果可想而知，早期開發(fā)的RNAi療法差不多都失敗了，也澆滅了一大波企業(yè)的開發(fā)熱情。

經(jīng)過多年專心打磨，Alnylam公司終于在靶向遞送RNAi療法和降低其毒副作用方面取得了重大突破，并且提出了兩種很有前景的主要解決方案：脂質(zhì)納米顆粒遞送和增強穩(wěn)定化學(xué)（Enhanced Stabilization Chemistry，ESC）遞送。以先進的遞送技術(shù)為依托，截至目前，Alnylam公司已有兩款療法獲批上市：2018年8月， Onpattro（patisiran）成為首款獲得美國FDA批準的RNAi療法，用于治療由遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）引起的周圍神經(jīng)疾病成人患者；2019年11月，Givlaari（givosiran）又提前近3個月獲得了FDA的批準，成為第二款獲得FDA批準的RNAi療法，用于治療急性肝卟啉癥（acute hepatic porpyria，AHP）成人患者。

圖片來源：Alnylam公司官網(wǎng)

亮劍COVID-19

具體到本次疫情，John Maraganore博士指出，利用RNAi技術(shù)對抗COVID-19具有得天獨厚的優(yōu)勢——它靶向的是RNA，而新冠病毒恰恰是一種RNA病毒。

前文曾講到，開發(fā)RNAi療法的一大難點是遞送。盡管Alnylam公司已經(jīng)找到了應(yīng)對之策，但一開始它們主要解決的是肝臟的靶向遞送。好在隨著研究的不斷深入，其適用范圍也在不斷拓展?！半S著向肝臟遞送的問題得到解決，我們現(xiàn)在開始了解如何將這些技術(shù)應(yīng)用于人體其他組織或細胞類型，比如說中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺部。尤其幸運的是，最近我們獲得了肺部遞送的積極結(jié)果（在動物模型中），因此就開發(fā)新冠病毒的RNAi療法而言，這個時機相當不錯。”

John Maraganore博士表示，此次與Vir公司的合作，讓雙方在小干擾RNA（siRNA）偶聯(lián)技術(shù)和傳染病領(lǐng)域的專長得到有機結(jié)合：其中，Alnylam公司主要負責(zé)提供候選療法，Vir公司則主要負責(zé)臨床試驗（直至2期臨床研究結(jié)束）。而根據(jù)雙方新近達成的擴展合作，雙方將聚焦于人體中與新冠病毒感染相關(guān)的3個靶點，其中包括ACE2和TMPRSS2。這兩個蛋白被認為在病毒侵入細胞的過程中起到關(guān)鍵性作用。Vir公司在功能性基因組學(xué)方面的研究可能提供第三個靶點。

截至目前，Alnylam公司已經(jīng)設(shè)計并合成了超過350種siRNA，它們靶向的是SARS病毒和新冠病毒基因組保守部分。Alnylam公司目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了主打候選siRNA，它們在接受Vir公司科學(xué)家們的進一步評估，檢驗這些候選siRNA的抗病毒活性。

在后續(xù)開發(fā)中，Alnylam公司將加強與FDA、美國過敏與傳染病研究所（NIAID）和美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）等機構(gòu)的溝通與合作，以便采用相對簡潔的辦法，盡快將候選療法引入臨床試驗。“我們認為，這種療法最有效的方式或許是，把它作為一種預(yù)防手段提供給受到新冠病毒感染風(fēng)險更高的人或醫(yī)護人員。因此，有別于疫苗，它可能只提供給一小部分人，而非全部人群使用。” John Maraganore博士如是說。

▲Alnylam公司臨床開發(fā)管線（圖片來源：Alnylam公司官網(wǎng)）

我們需要真正完成這項工作

過去的20年里，人類已經(jīng)見證了三次冠狀病毒爆發(fā)帶來的疫情：SARS、MERS以及現(xiàn)在的COVID-19。面對下一次可能的病毒危機，RNAi療法將扮演怎樣的角色？對于這個問題，John Maraganore博士的回答是：“我們靶向的是高度保守的序列——這些序列在SARS爆發(fā)時就被保存了下來。這給了我們信心，我們正在創(chuàng)造的這些分子將在下一次危機中起作用。我之所以說‘下一次’，是因為我認為冠狀病毒感染人類的歷史將會重演。”

然而，盡管對RNAi療法本身充滿信心，另一種現(xiàn)狀卻讓他頗為擔(dān)憂，“過去我們啟動了應(yīng)對SARS、 MERS或埃博拉病毒病一系列事件的行動計劃，絞盡腦汁尋找解決辦法。然而，一旦風(fēng)頭過了，整個社會似乎就失去了興趣，留下的是一堆半成品和爛攤子。我希望這次不一樣。我們需要真正完成這項工作，而不是半途而廢。”

尾聲

最美人間四月天，不僅是因為有花開，有蝶舞，有清風(fēng)，有白云，更因為它是明媚的。

參考資料：

[1] Tackling COVID-19 at a Potential Achilles Heel, siRNA: A Conversation with Alnylam’s CEO John Maraganore. Retrieved April 8, 2020, from https://wxpress.wuxiapptec.com/tackling-covid-19-at-a-potential-achilles-heel-sirna-a-conversation-with-alnylams-ceo-john-maraganore/

[2] Vir and Alnylam Expand Collaboration to Advance RNAi Therapeutics for the Treatment of Coronavirus Infection, Including COVID-19. Retrieved March 4, 2020, from https://investors.vir.bio/news-releases/news-release-details/vir-and-alnylam-expand-collaboration-advance-rnai-therapeutics

[3] Vir and Alnylam Expand Collaboration to Advance Investigational RNAi Therapeutics Targeting Host Factors for the Treatment of COVID-19. Retrieved April 2, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20200402005167/en