豪森藥業(yè)甲磺酸阿美替尼片于2020年3月18日獲得NMPA批準上市，用于既往經(jīng)表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療進展，且T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。距離首個中國獲批上市的三代EGFR-TKI甲磺酸奧希替尼已過三年?，F(xiàn)在，國人終于迎來了本土自主研發(fā)的首個三代EGFR小分子抑制劑。

2003年第一個EGFR小分子抑制劑吉非替尼獲批上市，這個里程碑事件帶動了肺癌靶向治療小分子藥物的研發(fā)。轉(zhuǎn)眼17年過去了，EGFR靶點已歷經(jīng)三代，從可逆性一代抑制劑，到二代不可逆抑制劑，再到后來火遍全球的三代EGFR抑制劑，很多的研發(fā)公司布局了EGFR研發(fā)領(lǐng)域。隨著三代EGFR甲磺酸奧希替尼在2019年ESMO會議上公布的FLAURA次要終點，EGFR晚期肺癌患者一線使用奧希替尼，可以獲得比其他EGFR靶向藥物更長的中位PFS（無疾病進展生存期）和中位OS（總生存期），分別是18.9個月和38.6個月，打破了靶向藥物一年左右的中位耐藥時間，大大延長患者的總生存期，創(chuàng)造了史上最長的PFS和OS記錄。這個結(jié)果直接奠定了三代EGFR靶向藥物的霸主地位。奧希替尼的優(yōu)異表現(xiàn)同火熱的三代EGFR小分子抑制劑研發(fā)管線直接成正相關(guān)。

隨著國產(chǎn)的三代藥物阿美替尼上市，其他處于臨床階段的三代EGFR抑制劑研發(fā)狀態(tài)現(xiàn)今如何，小編匯總?cè)缦隆?

國際三代EGFR抑制劑研發(fā)概況

第三代EGFR抑制劑的研發(fā)初衷是為了解決第一代和第二代EGFR抑制劑產(chǎn)生的T790M耐藥問題。國際三代EGFR首次進入臨床是2013年，截止今天，全球已有眾多的三代EGFR小分子抑制劑進入了臨床階段。包括2013年-2015年的阿斯利康、Clovis、韓美的三家EGFR臨床之爭，隨后是眾多知名藥企的迅速跟進。但截至目前全球上市的藥物僅甲磺酸奧希替尼一個，那其他國際三代進展如何，詳見小編匯總的表1。

表1 國際三代EGFR小分子抑制劑研發(fā)情況

分析上表，除了甲磺酸奧希替尼全球上市和Olmutinib韓國上市之外，2012年到2015年啟動臨床I期試驗的國際三代EGFR藥物均停止了研發(fā)。其中Clovis的Rociletinib因臨床有效性和安全性未得到FDA認可，公司股票大跌，最終暫停該藥物的研發(fā)。

Naquotinib、Nazartinib、PF-06747775及TAS-121在奧希替尼批準上市后，因各種因素逐漸停止了臨床試驗。目前活躍的一個化合物是Genosco、Yuhan以及強生三家合作的Lazertinib。該藥物在2018年ASCO分享了臨床I/II期試驗數(shù)據(jù)：評估了110例EGFR突變晚期NSCLC的患者（EGFR-TKIs耐藥，伴或不伴腦轉(zhuǎn)移）。經(jīng)證實，所有劑量的ORR為61%，高劑量240mg水平下，T790M陽性患者的確證ORR為86％，在腦轉(zhuǎn)移患者中，所有劑量的顱內(nèi)ORR為55％。

Lazertinib的臨床數(shù)據(jù)完全可媲美甲磺酸奧希替尼，在腦轉(zhuǎn)移患者的療效上更是趕超甲磺酸奧希替尼。柳葉刀腫瘤學雜志（DOI:10.1016/S1470-2045(19)30504-2）在2019年10月發(fā)布了更新后的臨床試驗結(jié)果：通過獨立影像評估委員會評估127名患者，ORR為54％；耐受性良好，最常見的不良事件是1-2級皮疹或痤瘡（30％）和瘙癢（27％）。16％患者發(fā)生了3級或4級不良事件，最常見的是3級肺炎（3％）。對于該藥物，強森公司預計2023年向FDA提出上市申請。鑒于目前的臨床數(shù)據(jù)，該藥物上市可以為EGFR突變晚期NSCLC患者帶來更好的選擇。

國產(chǎn)三代EGFR抑制劑研發(fā)概況

表2 國內(nèi)三代EGFR小分子抑制劑研發(fā)情況

從國際三代EGFR小分子抑制劑活躍狀態(tài)來看，競品管線并不擁擠，隨著甲磺酸奧希替尼獲批上市，很多公司自動放棄了三代EGFR的研發(fā)?；乜磭鴥?nèi)龐大的三代EGFR抑制劑競品管線，三代EGFR靶點藥物研究的主戰(zhàn)場絕對是在中國內(nèi)地。從2014年CDE批準第一個國產(chǎn)三代EGFR抑制劑馬來酸艾維替尼進入臨床以來，截止2019年年末，CDE又批準了19個自主研發(fā)的1類小分子化藥。CDE雖然批準數(shù)目眾多，但除了目前已知的阿美替尼已上市，其他在研藥物是否具有實質(zhì)性進展。小編根據(jù)CDE官網(wǎng)及各公司官網(wǎng)的研發(fā)動態(tài)，將這些藥物簡單分為三類進行分析。

① 高度活躍，非一線與一線治療雙管齊下，全力推進上市

馬來酸艾維替尼:國內(nèi)第一個開展臨床試驗并進行報產(chǎn)的三代EGFR抑制劑，CDE登記臨床試驗已達9個。2018年6月進行EGFR/T790M突變的晚期或復發(fā)的非小細胞肺癌的非一線治療上市申請，至今還未獲得NMPA的反饋。

甲磺酸阿美替尼：CDE已登記7個臨床試驗。2017年10月啟動試驗，兩年多時間就獲批非一線治療NSCLC上市，超越了提前報產(chǎn)的艾維替尼。臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)異，去年9月第 20 屆世界肺癌大會（WCLC，Abstract OA02.03）陸舜教授公開了阿美替尼在中國大陸和臺灣的 244 例受試者數(shù)據(jù)，給藥劑量為110 mg QD，ORR是68.4%，DCR是93.4%，PFS為 9.5個月，12個月的PFS為53.0％，在腦轉(zhuǎn)移患者中也取得了良好的治療效果。阿美替尼的耐受性良好，3級或更高級別的藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率為20.9％，間質(zhì)性肺炎類疾病發(fā)生率為0。

甲磺酸艾氟替尼：CDE平臺登記了9個臨床試驗。為積極推進上市，臨床數(shù)據(jù)積極亮相于2019年CSCO會議和ESMO會議，在1/2期臨床研究中，該藥用于治療130例既往TKI耐藥后出現(xiàn)T790M突變的晚期NSCLC患者?？傮wORR為76.7%。DCR為82.8%。腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為58.8%。16%患者出現(xiàn)3級或4級AE。艾氟替尼具有與甲磺酸奧希替尼相當?shù)目陀^反應率，且耐受性良好，胃腸道、皮膚不良反應明顯低于甲磺酸奧希替尼。

BPI-7711：CDE已登記6個臨床試驗。積極參加2019年的CSCO會議，展現(xiàn)治療具有EGFR/T790M突變的晚期或復發(fā)的非小細胞肺癌患者臨床數(shù)據(jù)：119例受試者，經(jīng)獨立影像評估委員會評估，101例療效可評估受試者的ORR為61.0%， DCR為89.0%。其中180 mg組的ORR為68.1%，DCR為95.7%。在49例腦轉(zhuǎn)移療效可評估受試者中，腦轉(zhuǎn)移的總ORR為38.8%，DCR為98.0%。其中180 mg組的腦轉(zhuǎn)移ORR為45.8%，DCR為100.0%。安全性良好，未出現(xiàn)劑量限制性毒性，最大可耐受劑量未達到。

D-0316：2018年5月啟動臨床I期。同年12月，貝達醫(yī)藥與益方生物簽署協(xié)議，擁有D-0316專利，共同開發(fā)、制造和商業(yè)化D-0316。目前CDE網(wǎng)站已登記4項臨床試驗。

ASK120067：2018年4月進行臨床I期，目前已開展3個臨床試驗，其中已完成食物影響試驗，其他試驗正在招募受試者中。

SH-1028：2018年4月進入臨床I期，目前已開展5個臨床試驗，其中已完成人體藥代動力學研究試驗，2019年11月順利召開II期臨床試驗研究者會議。

以上的藥物也積極開展臨床III期試驗：對照吉非替尼一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者。同奧希替尼相比，國內(nèi)的一線治療晚了約四年時間。大部分臨床啟動時間集中在2019年，預計最早獲得一線治療結(jié)果的藥物也是甲磺酸阿美替尼，知情人士稱今年年底會獲得一線的臨床數(shù)據(jù)。

② 開展一項臨床試驗，受試者招募中或尚未招募

浙江博生的ES-072曾是最早自稱第四代EGFR抑制劑的化合物。但從2018年2月完成第1例受試者招募，目前仍在招募中，還未公開臨床試驗數(shù)據(jù)。2018年11月，博生和CBT達成協(xié)議，共同開發(fā)協(xié)作產(chǎn)品，將ES-072與CBT的c-Met抑制劑（CBT-101）和/或抗PD1抗體（CBT-501）進行聯(lián)合臨床試驗，尚未登記臨床試驗。

江蘇邁度的克耐替尼于2018年10月進入臨床I期，開展了在EGFR基因T790M突變的晚期非小細胞肺癌患者中的耐受性及藥代動力學研究，2018年11月入組第1例患者，目前處于受試者招募中。

海南越康的YK-029A于2018年9月入組第1例受試者，目前受試者招募中。主要評價治療對經(jīng)既往EGFR-TKI治療后T790M突變獲得性耐藥和疾病進展的晚期非小細胞肺癌患者的初步療效。

連云港潤眾與正大天晴、北京賽林泰三家合作的TQB3456處于臨床I期招募受試者中。2018年7月完成第1例受試者招募。

江蘇正大豐海申請的FHND9041于2019年7月登記臨床I期試驗，尚未招募。

無錫雙良聯(lián)合南京銀河生物于2019年9月將C-005進行臨床I期試驗登記，尚未招募。

山東軒竹的XZP-5809-TT1于2019年5月獲得臨床批件，尚未開展臨床試驗，CDE批準擬用于治療具有EGFR敏感突變（Ex19del與L858R）和獲得性耐藥突變（T790M）的部分晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌等實體瘤。

廣州必貝特的BEBT-109在2020年1月啟動臨床I期試驗，尚未招募。臨床前數(shù)據(jù)顯示BEBT-109在保留奧希替尼對EGFR敏感突變Ex19del或L858R和EGFR T790M突變選擇性高、活性強以及體內(nèi)抗腫瘤作用顯著等優(yōu)點的同時，通過增加化合物峰濃度和縮短半衰期，改進藥代動力學，可能在增加藥效的同時具有更好的安全性。

浙江同源康的TY-9591于2019年12月啟動臨床I期試驗，其臨床前數(shù)據(jù)顯示與奧希替尼相比較，TY-9591具有不同的體內(nèi)藥代動力學特征，能顯著提高體內(nèi)暴露量，減少毒性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，預計在臨床上可提高其療效并具有更好的安全性。目前臨床試驗招募中。

③ 暫停狀態(tài)

以下部分藥物的狀態(tài)雖無明確的官方文件提出暫停，但根據(jù)CDE臨床試驗的登記情況，猜測已處于暫停狀態(tài)。

貝達藥業(yè)的BPI-15086于2016年9月進入臨床I期, 因2018年12月引進D-0316項目，公司綜合評估D-0316比BPI-15086更有競爭優(yōu)勢，決定暫停BPI-15086的進一步研發(fā)，全力推進D-0316。

再鼎醫(yī)藥的ZL-2303實為韓美的Olmutinib，因Olmutinib被報出臨床試驗中引起了患者死亡的案例，再鼎于2018年將Olmutinib退回韓美。

上海海雁的YZJ-0318于2018年1月啟動臨床I期，6月份入組第1例患者，原計劃入組78人，目前CDE網(wǎng)站登記已入組6人。

廣東眾生的ZSP0391于2017年12月獲得批件后未開展臨床試驗。

綜上，排除暫停狀態(tài)的藥物，處于積極活躍狀態(tài)的藥物就有7個，獲得批件啟動臨床I期試驗的還有8個。除了國內(nèi)市場已有兩個三代EGFR上市藥物，這些臨床階段的三代EGFR藥物是否可以順利上市，哪個可以摘得國內(nèi)探花，讓我們共同持續(xù)跟進后續(xù)進展。

非小細胞肺癌EGFR靶向治療藥物的市場

根據(jù)2019年國家癌癥中心發(fā)布的《2019年中國最新癌癥報告》，截止到2015年按照癌種的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)，肺癌均位居首位。肺癌患者中約85%為非小細胞肺癌，又有80%屬于晚期不可切除的非小細胞肺癌。針對此部分患者，分子靶向治療近年成為研究熱點，其中對于亞洲非小細胞肺癌人群，大概有40-55%屬于EGFR突變（圖1）。EGFR靶點的患者相對較多，市場也是巨大的。已上市EGFR抑制劑市場數(shù)據(jù)如下：

圖1 NSCLC靶點分布，圖片來源資料DIO：10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.11

第一代EGFR抑制劑以吉非替尼和厄洛替尼為例，根據(jù)informa數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，2012-2019 年，吉非替尼全球市場銷售額分別為6.11億美元、6.47億美元、6.23億美元、5.43億美元、5.13億美元、5.28億美元、5.18億美元和4.23億美元，市場銷售近年呈現(xiàn)下降趨勢。2012-2019年，厄洛替尼的全球銷售額分別為13.81億美元、14.43億美元、14.13億美元、12.4億美元、10.4億美元、11.27億美元、7.98億美元和3.91億美元，市場銷售近年也呈現(xiàn)下降趨勢，尤其2019年銷售額僅有2017年的30%。

對于第二代EGFR抑制劑，以阿法替尼為代表。據(jù)IMS 數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，2014-2016 年，阿法替尼全球銷售額分別為1.15 億美元、2.34 億美元和3.40億美元，處于銷量爬坡階段，整體表現(xiàn)優(yōu)于吉非替尼最初上市的市場表現(xiàn)。而對于第三代EGFR抑制劑甲磺酸奧希替尼，據(jù)informa數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計（圖2），2015到2019年的全球銷售額分別為0.18 億美元、4.23 億美元、9.55億美元、18.6億美元和31.89億美元年，遠遠高于前兩代EGFR抑制劑。

圖2 甲磺酸奧希替尼2015-2019年的銷售額（億美元）

根據(jù)阿斯利康2018年報，2018-Q3中國的腫瘤產(chǎn)品銷售增長了55％，達到6.46億美元，主要貢獻者包括了奧希替尼。奧希替尼于2018年10月加入中國醫(yī)保，由之前的一盒5萬左右，降價到1.5萬，下降幅度約70%，大幅降價使得更多的患者受益。同時隨著國產(chǎn)的三代EGFR抑制劑甲磺酸阿美替尼上市造成同類產(chǎn)品競爭，這些因素是否會削弱奧希替尼在中國的銷售能力，讓我們拭目以待。

三代EGFR抑制劑突破之路

隨著奧希替尼上市后的廣泛使用，其安全性和耐藥性也逐漸受到臨床醫(yī)生和患者的關(guān)注，急需提高其安全性及中國患者的可及性，需要企業(yè)去尋找更加安全有效的EGFR抑制劑，造福于廣大肺癌患者。目前國內(nèi)自主研發(fā)的三代EGFR抑制劑大都是針對EGFR敏感突變（L858R和Del19）及T790M耐藥突變，屬于me-too類產(chǎn)品，真正可以突破甲磺酸奧希替尼的產(chǎn)品少之又少。匯總?cè)鶨GFR抑制劑管線時發(fā)現(xiàn)CDE批準了與EGFR靶點相關(guān)的兩個新分子實體，區(qū)別于甲磺酸奧希替尼，可以作為一種國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)突破的代表。

一個是正大天晴的TQB3804，屬于真正意義上的第四代EGFR，臨床前數(shù)據(jù)顯示TQB3804在多種EGFR-C797S突變細胞株實驗，以及CDX（人源腫瘤細胞系異種移植）/PDX（人源腫瘤組織來源移植瘤）動物模型實驗中表現(xiàn)出良好的體外酶活性、抗增殖作用、體內(nèi)療效，有望解決L858R/T790M/C797S和Del19/T790M/C797S三重突變問題。已于2019年11月完成第1例受試者招募，目前臨床I期招募中。

另一個是迪哲醫(yī)藥的DZD9008，屬于多靶點的抑制劑，除了針對EGFR突變之外，還對HER2、BTK等靶點有效，臨床上開展的適應癥包括EGFR或HER2突變的晚期非小細胞肺癌，非霍奇金B(yǎng)細胞淋巴瘤。非小細胞肺癌已于2019年10月入組第1例受試者。

表3 TQB3804和DZD9008的臨床試驗登記信息

小結(jié)

對比國際和國內(nèi)的三代EGFR抑制劑研發(fā)管線可以得出，國際知名藥企會考慮競品問題，評估未來市場并做出暫停在研項目的決定。國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)大都還處于me-too，me-better階段，眾多的初創(chuàng)公司研發(fā)管線十分薄弱，遇到同質(zhì)化產(chǎn)品時，不能及時下定決心暫停。僅有少數(shù)的藥企可以挖掘到含金量較高的差異化產(chǎn)品。過去一年的藥品招采模式改革對2020年醫(yī)藥市場影響巨大，仿制藥已進入微利時代，具備持續(xù)創(chuàng)新能力的藥企會更加被市場看好。但在此趨勢下，中國的創(chuàng)新藥研發(fā)也面臨著巨大的挑戰(zhàn)，類似三代EGFR抑制劑同質(zhì)化嚴重的靶點還有很多，比如PD-1、PD-L1等生物藥。因此國內(nèi)的每個創(chuàng)新藥研發(fā)團隊都需要深刻思考如何避免下一個項目成為同質(zhì)化競爭嚴重的靶點，從根源上避免 “千軍萬馬，狹路相逢，自相殘殺，慘不忍睹”的局面。