權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然-醫(yī)學(xué)》最新上線一篇有關(guān)阿爾茨海默?。ˋD）的重要論文。科學(xué)家們展開了迄今為止最大規(guī)模的AD蛋白質(zhì)組學(xué)研究，以確定在這種疾病中起作用的蛋白質(zhì)和生物學(xué)過程。這份研究數(shù)據(jù)，將為AD治療提供新的藥物開發(fā)靶點(diǎn)，也為及早發(fā)現(xiàn)AD提供檢測(cè)和診斷可用的生物標(biāo)記物。

過去，科研人員投入了大量時(shí)間研究如何診斷和治療AD。然而，對(duì)于這種衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，人們對(duì)其真正病因一直沒有得出確切的解釋。根據(jù)以往對(duì)AD的理解，有不少療法集中于兩種蛋白，即病理性聚集在大腦中的β淀粉樣蛋白和tau蛋白。令人遺憾的是，這類在研療法的臨床試驗(yàn)屢遭失敗，尚未能給廣大患者帶來有效幫助。

這讓科研人員們開始重新審視，還有哪些其他蛋白質(zhì)在AD中起作用？它們是否可以提供新的藥物靶點(diǎn)？此次大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)研究正可以為這些問題提供答案。

這項(xiàng)研究總共分析了2000多份人類大腦，以及近400份腦脊液。這些樣本既有來自于AD患者的，也有來自認(rèn)知健康、正常衰老的個(gè)體，還包括了其他幾種神經(jīng)退行性疾病的患者樣本。因此研究人員可以通過比較，找出AD特有的分子標(biāo)記。

科學(xué)家們通過定量蛋白質(zhì)組學(xué)的手段，測(cè)量了3000多種蛋白質(zhì)的水平和表達(dá)模式。對(duì)大腦樣本的分析得出一項(xiàng)關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)：在與AD病理發(fā)生、臨床特征等相關(guān)聯(lián)的幾組蛋白質(zhì)中，與細(xì)胞糖代謝相關(guān)，以及與小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)有關(guān)的蛋白質(zhì)，構(gòu)成了與AD關(guān)聯(lián)最明顯的共表達(dá)模塊。而且，關(guān)系到AD遺傳風(fēng)險(xiǎn)的一些基因產(chǎn)物同樣包含在這個(gè)共表達(dá)模塊中，意味著這個(gè)模塊反映出的生物學(xué)過程是疾病過程的實(shí)際參與者。

對(duì)腦脊液的分析結(jié)果則進(jìn)一步驗(yàn)證了這組蛋白質(zhì)與AD的密切關(guān)聯(lián)。在疾病早期階段，也就是，當(dāng)患者的大腦有疾病跡象，但還沒有表現(xiàn)出認(rèn)知衰退的癥狀時(shí)，這個(gè)模塊中的大約20種蛋白質(zhì)已經(jīng)在腦脊液中出現(xiàn)增加。

▲對(duì)兩個(gè)隊(duì)列的腦脊液樣本做蛋白質(zhì)定量分析，驗(yàn)證與AD關(guān)聯(lián)顯著的蛋白質(zhì)共表達(dá)模塊（圖片來源：參考資料[1]）

主要作者之一Madhav Thambisetty博士尤其關(guān)注大腦代謝葡萄糖的方式，他和同事們?cè)l(fā)現(xiàn)，大腦從葡萄糖中獲取能量的方式出現(xiàn)異常，與大腦中出現(xiàn)淀粉樣蛋白斑塊等典型病理變化有關(guān)，也與患者發(fā)生記憶喪失等癥狀有關(guān)?！斑@項(xiàng)最新分析則告訴我們，這些蛋白質(zhì)也可能作為液體中的生物標(biāo)志物，在疾病早期就提示疾病存在?！彼f道。

從這些蛋白質(zhì)的功能關(guān)系來看，控制糖代謝的蛋白質(zhì)出現(xiàn)變化，會(huì)促使膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生抗炎反應(yīng)。研究人員在論文提出，“膠質(zhì)細(xì)胞的生物學(xué)過程很有可能是AD病理發(fā)生的因果驅(qū)動(dòng)因素”。

▲與AD關(guān)聯(lián)顯著的蛋白質(zhì)共表達(dá)模塊包含了膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的多種抗炎因子（圖片來源：參考資料[1]）

“這項(xiàng)比較蛋白質(zhì)組學(xué)大型研究，展現(xiàn)出AD發(fā)病過程中許多巨大的生物學(xué)變化，并且，為大腦能量代謝和神經(jīng)炎癥在疾病過程中的作用提供了新的認(rèn)識(shí)。”美國(guó)國(guó)家衰老研究所（NIA）負(fù)責(zé)AD藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目的Suzana Petanceska 博士指出，“這個(gè)項(xiàng)目的數(shù)據(jù)和分析，給眾多科研人員提供了豐富的來源，從中找出能夠治療和預(yù)防AD的新靶點(diǎn)，或是開發(fā)液體檢測(cè)可用的生物標(biāo)記物。”

值得一提的是，目前已有一些研究工作開始聚焦大腦糖代謝和小膠質(zhì)細(xì)胞?；蛟S，我們離成功治療阿爾茨海默病并不遙遠(yuǎn)了。

參考資料

[1] Erik C. B. Johnson et al., (2020) Large-scale proteomic analysis of Alzheimer’s disease brain and cerebrospinal fluid reveals early changes in energy metabolism associated with microglia and astrocyte activation. Nature Medicine. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0815-6

[2] Large-scale analysis links glucose metabolism proteins to Alzheimer's disease biology. Retrieved Apr. 14, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-04/nioa-lal041020.php

[3] Alzheimer's researchers link glucose metabolism to disease pathology, uncovering new drug targets. Retrieved Apr. 14, 2020, https://www.fiercebiotech.com/research/alzheimer-s-researchers-link-glucose-metabolism-to-disease-pathology-uncovering-new-drug