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Vir公司VIR-2218治療乙肝效果積極 HBsAg水平顯著降低

發(fā)布日期：2020-04-17 瀏覽次數(shù)：194

來源：生物谷

Vir Biotechnology是一家臨床階段的免疫學公司，致力于將免疫學的見解與尖端技術相結(jié)合，以治療和預防嚴重的傳染病。該公司已組裝了四個技術平臺，旨在通過利用對自然免疫過程的關鍵洞察來刺激和增強免疫系統(tǒng)，其當前的研發(fā)管線包括針對乙型肝炎病毒（HBV）、甲型流感（Influenza A）、新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）、人類免疫缺陷病毒（HIV）、結(jié)核病的候選產(chǎn)品。

近日，該公司公布了乙肝藥物VIR-2218一項正在進行的II期患者試驗的額外中期數(shù)據(jù)，以及健康志愿者I期試驗的結(jié)果。VIR-2218是一種研究性小干擾核糖核酸（siRNA），通過RNA干擾作用（RNAi）介導慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的治療。VIR-2218能夠有效沉默所有HBV RNA轉(zhuǎn)錄本，這些轉(zhuǎn)錄本是HBV復制和病毒蛋白表達所必需的。

通過靶向HBV基因組的保守區(qū)域，VIR-2218能夠抑制所有HBV蛋白的產(chǎn)生，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。HBV蛋白的抑制，特別是HBsAg的抑制，被認為可以消除針對HBV的T細胞和B細胞活性的抑制，幫助恢復患者機體自身對HBV的免疫應答，從而為慢性HBV患者提供潛在的功能性治愈。

VIR-2218通過皮下注射給藥，是臨床上第一個采用Alnylam制藥公司增強穩(wěn)定化學plus（ESC+）技術開發(fā)的siRNA療法，可增強穩(wěn)定性、將脫靶活性降至最低，從而提高治療指數(shù)。

——VIR-2218治療乙肝患者：HBsAg呈劑量依賴的顯著、持久降低

這項正在進行的II期試驗中，共24例接受核苷（酸）逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑治療實現(xiàn)病毒學抑制的乙肝患者接受了VIR-2218治療。研究評估了4種劑量VIR-2218（20mg、50mg、100mg、200mg，皮下注射給藥）。研究中，這些患者在第1天和第29天（即間隔一個月）接受了2次皮下注射VIR-2218。

此次公布的中期結(jié)果顯示，接受2劑VIR-2218（間隔一個月）治療的所有患者，在啟動治療后的24周內(nèi)，HBsAg表現(xiàn)出顯著的劑量依賴和持久降低，在乙肝e抗原陰性（HBeAg-）和陽性（HBeAg+）患者中HBsAg水平也有相似的降低。

具體數(shù)據(jù)為：在治療第24周（第6個月），接受4種劑量（20mg、50mg、100mg、200mg）VIR-2218治療的患者中，HBsAg平均變化為-0.76、-0.93、-1.23、-1.43 log10。值得注意的是，所有接受200mg劑量水平治療的患者，HBsAg下降≥1 log10，在HBeAg-和HBeAg+患者中的平均下降幅度相似。此外，VIR-2218的耐受性良好，大多數(shù)治療出現(xiàn)的不良事件（AE）嚴重程度較輕，沒有觀察到臨床上顯著的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高。試驗期間，觀察到的不良事件頻率沒有劑量相關趨勢，最常見的不良事件是頭痛（n=6；25%）。沒有患者因不良事件而中止試驗。

新西蘭奧克蘭大學醫(yī)學教授、奧克蘭市醫(yī)院移植醫(yī)生兼新西蘭肝臟移植科副主任、首席肝臟病學家Edward J.Gane博士表示：“在這項試驗中，僅用2劑VIR-2218治療就觀察到HBsAg的快速和持續(xù)的劑量依賴性敲除，結(jié)果令人印象深刻。值得注意的是，這一反應在HBeAg-和HBeAg+患者組中都能看到，表明這種單一siRNA可降低患者的HBsAg，而不論其疾病的階段如何。諸如VIR-2218的新型藥物，可減輕慢性乙型肝炎病毒感染引起的高病毒抗原負擔，可能成為未來功能性治愈方案的基石?！?

——VIR-2218采用ESC+技術開發(fā)：減少脫靶活性、提高肝臟安全性

除了上述II期試驗，Vir公司還公布了VI4-2218的體內(nèi)、體外、健康志愿者I期試驗的分析數(shù)據(jù)，表明該藥物采用的ESC+設計可改善肝臟安全性。

VIR-2218采用了Alnylam制藥公司的ESC+技術，旨在保持靶向活性的同時，減少脫靶活性，這可能會改善肝臟安全性。在對體外、體內(nèi)、I期臨床數(shù)據(jù)的分析中，當與ALN-HBV（一種不是ESC+siRNA的母體化合物）相比，ESC+siRNA VIR-2218顯示出：（1）通過減少宿主mNRA的脫靶效應，在體外研究中提高了特異性；（2）在人源肝嵌合體小鼠模型中降低了導致ALT升高的傾向性；（3）在對I期數(shù)據(jù)的交叉研究比較中，在預期與臨床相關的劑量水平下，導致健康志愿者ALT升高的傾向降低。

關于所有siRNAs的潛在肝臟安全性的信息是HBV患者群體中的一個重要考慮因素，尤其是那些晚期肝病患者。Vir公司首席醫(yī)療官Phil Pang醫(yī)學博士表示：“我們很高興，VIR-2218的I/II期臨床試驗的數(shù)據(jù)繼續(xù)支持這個分子作為一個骨干療法用于乙肝治療方案的潛力，有潛力使慢性乙肝實現(xiàn)功能性治愈。下一步，我們將證明VIR-2218與其他藥物聯(lián)合使用時，HbsAg的敲除是否能導致高比例的功能性治愈率，這是我們下一系列試驗的目標。我們預計，第一個聯(lián)合試驗——將VIR-2218與縮短的聚乙二醇干擾素療程結(jié)合起來——將于今年下半年開始給患者用藥。”

HBV主要的治療靶點（圖片來源文獻-DOI:10.1080/13543784.2017.1333105）

慢性乙型肝炎（CHB）是一種危及生命的慢性病毒性肝臟感染，在長期慢性感染后可導致肝硬化（肝組織瘢痕化）和肝癌。世界衛(wèi)生組織（WHO）指出，乙型肝炎是一個全球性的公共衛(wèi)生問題，影響著全世界2.92億人。雖然有預防性疫苗，但感染者的治愈率仍然很低，大多數(shù)患者將接受終身治療。

目前，市面上銷售的乙肝藥物只能抑制病毒復制，而不能清除病毒。基于RNA干擾（RNAi）和反義RNA技術的藥物，能以高度特異性方式尋找、結(jié)合并破壞HBV RNA轉(zhuǎn)錄本、沉默所有HBV基因產(chǎn)物、阻止病毒蛋白產(chǎn)生，并在當前護理標準核苷酸和核苷類似物作用的逆轉(zhuǎn)錄過程上游進行干預。病毒蛋白的敲除，有望恢復機體天然免疫防御系統(tǒng)對HBV的免疫應答，清除病毒、實現(xiàn)功能性治愈。這類藥物有望為乙肝治療帶來一場革命。

目前，有多家藥企正在利用RNAi和反義RNA技術開發(fā)治療慢性乙肝的藥物，除了Vir/Alnylam（VIR-2218）之外，還包括強生/Arrowhead公司（JNJ-3989，前稱ARO-HBV）、Ionis/葛蘭素史克（反義RNA藥物：IONIS-HBVRx，IONIS-HBV-LRx）、Arbutus公司（GalNAc-RNAi藥物AB-729）、羅氏/Dicerna公司（DCR-HBVS）等。

原文出處：VIR-2218 Demonstrates Dose-Dependent and Durable Reductions of Hepatitis B Surface Antigen in Phase 1/2 Trial

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