“借力打力”、“以小博大”，這些看似人生的“大道理”往往在“小地方”上有著生動的體現(xiàn)。人類對疾病的治療就是一個很好的例證。

縱觀人類的新藥開發(fā)史不難發(fā)現(xiàn)，新藥開發(fā)的思路呈現(xiàn)出明顯的“從直接到間接”的路徑。

從直接消滅細菌的抗生素，到與靶點蛋白進行特異結合的各種抑制劑和激動劑，很長一段時間，新藥開發(fā)主要是針對病灶進行直接的干預。

而隨著單抗和細胞療法的出現(xiàn)，借助人體自身免疫機制的治療模式開始流行并大獲成功，“借力打力”成為了藥物研發(fā)的新方向。

如今，一種新的“借力打力”的藥物類型仿佛一顆冉冉升起的新星匯聚著世人的眼光，它就是PROTAC，也稱作靶向蛋白降解聯(lián)合體。

▲PROTAC分子（圖片來源：Arvinas官網(wǎng)）

通過將靶點蛋白打上“廢棄”的標簽，PROTAC分子可以引導人體自身消滅不能正常工作的蛋白，而不需要對其進行直接修正，從而讓許多不可成藥的靶點有了成藥的希望。也正因如此，PROTAC被看作是未來人類新藥開發(fā)最重要的方向之一。

PROTAC如何工作？

簡單來說，一個標準的PROTAC分子由三個部分組成。它就像一個“啞鈴”，一端是與靶點蛋白進行特異性結合的配體，另一端是與E3泛素酶結合的配體，另外還有一段連接子將二者連接在一起。

隨著它進入人體內(nèi)，PROTAC分子就好像是一根月老手中的紅線，一頭去尋找靶點蛋白，一頭去尋找E3泛素酶，將兩個原本“相隔千里”的物質拉到一起。

▲PROTAC作用機制（圖片來源：Arvinas官網(wǎng)）

然而，這個類似“相親”的過程非但不甜蜜，反而很“危險”。被拉在一起的E3泛素酶會將“泛素”這一物質轉移到靶點蛋白上，相當于給其打上了一個標簽。而這個標簽則宣告了靶點蛋白的死刑。

這種死刑的執(zhí)行者是蛋白酶體。有著“蛋白碎紙機”之稱的它們會識別帶有泛素標記的靶點蛋白，將它們降解和消滅，從而達到治療疾病的目的。

而在完成這樣的一次“相親”后，作為“月老”的PROTAC分子則深藏功與名。它們將自己悄悄抽身出來，轉而投入下一次的工作之中，一次次地不斷循環(huán)下去。

為何PROTAC如此重要？

此前，生物技術創(chuàng)新公司Arvinas因PROTAC技術已經(jīng)獲得了基因泰克（Genentech）、默沙東（MSD）、輝瑞（Pfizer）等國際性大藥企的支持，不少其他醫(yī)藥公司也在密切關注這一技術。

從2016年起，藥明康德就開始布局PROTAC相關的能力與技術，近年來已經(jīng)為PROTAC積累了大量的成功經(jīng)驗。

作為藥明康德最早從事PROTAC分子相關研究的科學家之一，藥明康德藥物研發(fā)國際服務部高級主任周磊博士表示，PROTAC最吸引人的地方在于，其大大拓寬了未來人類在靶點選擇上的可能性。

目前，大部分的藥物都是通過與靶點結合，阻斷或者激活某種信號傳遞的通路，以此來調控細胞內(nèi)的各種功能?！斑@就對藥物的開發(fā)提出了極高的要求?！?

這是因為，一方面，藥物需要與靶點的功能域在結構上充分匹配才可能起作用；另一方面，靶點各個功能域的功能不盡相同，結合后是否有藥物活性也是一項未知數(shù)。要找到一個既與靶點緊密結合，又有藥效的分子就如大海撈針一般困難。

▲PROTAC分子（圖片來源：Arvinas官網(wǎng)）

事實上，人類過往能夠通過藥物干預的靶點只占人體內(nèi)蛋白的很小一部分，大約有80%-90%的蛋白是傳統(tǒng)的藥物研發(fā)手段無法進行有效干預的，也就是所謂的“不可成藥”靶點。

而在PROTAC出現(xiàn)以后，情況有了轉機。PROTAC的作用機制決定了，其只需將靶點蛋白和E3泛素酶拉在一起就算完成了任務。換言之，哪怕其與靶點結合不算太充分，沒有藥物活性，也能起到有效的治療效果。

一時間，眾多疾病仿佛都看到了突破“不可成藥”魔咒的曙光。“不能變好就清理掉”——這個看似簡單粗暴的方法反而讓人們看到了一招制敵的終極希望。

目前，Arvinas的兩款分別用于治療前列腺癌和乳腺癌的PROTAC藥物已經(jīng)進入1期臨床試驗，其中之一或將在今年的ASCO會議上公布試驗數(shù)據(jù)。

如果結果理想，可以預見的是，眾多新藥研發(fā)者都將在未來迅速布局與跟進，3-5年后PROTAC技術將大放異彩。

把雪糕和火鍋連在一起

不過，PROTAC作為一項新興技術，其發(fā)展還面臨著諸多挑戰(zhàn)。

一個現(xiàn)實的困難在于，在這個由三部分構成的分子中，每個部分對合成環(huán)境的要求，以及采用的合成路線不盡相同，且普遍步數(shù)較多，具有較高的復雜程度。

“分子兩端連接的物質性格迥異是常有的事，比如有的怕酸，有的怕堿，合成一個這樣的PROTAC分子就好像是要把雪糕和火鍋完好地連在一起?！敝芾诓┦勘硎?。

時間回到2016年，當時PROTAC技術還處于起步初期。在一次和合作伙伴的閑聊中，周磊博士無意中了解到對方有相關的現(xiàn)實需求。

“那時候整個行業(yè)都比較缺乏PROTAC的成功經(jīng)驗，但我們在和合作伙伴交流后還是充分看到了這一概念的重要性，認為值得一試。”

基于多年經(jīng)驗，周磊博士及其團隊很快就確定了將PROTAC三個部分分開合成，最后統(tǒng)一連接的大方向，并形成了模塊化的工作流程。僅用了三四周左右的時間，首批PROTAC候選藥物分子便交到了合作伙伴手上。

而隨著對PROTAC了解的逐漸深入，藥明康德PROTAC平臺的效率也在穩(wěn)步提升。一方面，與PROTAC分子連接較多的E3泛素酶主要有四種——VHL、CRBN、MDM2和clAP1，其相應的配體合成可以找出一定的規(guī)律性。

另一方面，藥明康德在復雜條件下的多步合成能力也讓研發(fā)人員漸漸摸索出一套行之有效的方法。

“通常一個分子的合成在5-7步左右，而PROTAC分子平均在17、18步上下，但我們的合成效率已經(jīng)可以做到比普通分子還高出30%-50%?！敝芾诓┦空f。

廣闊空間靜待開拓

與傳統(tǒng)的小分子藥物相比，PROTAC有較為明顯的幾個優(yōu)勢。

一是用量小。Arvinas總裁兼首席執(zhí)行官John Houston博士曾在介紹其治療前列腺癌的藥物ARV-110時透露，在進行單次口服后，腫瘤里的雄激素受體在接下來的7天內(nèi)都顯著減少。有研究認為，PROTAC藥物只需要“催化劑”一樣大小的量，就能起到足夠的效果。

二是PROTAC對配體的親和力要求不高，這將大大拓寬尋找合適配體的范圍。理論上只要能“抓住”靶點蛋白和E3泛素酶的配體，都有進一步發(fā)展成藥物的可能。

在前述Arvinas的兩款PROTAC藥物中，針對的靶點主要是雄激素受體和雌激素受體。而除此以外，淋巴瘤領域也已經(jīng)傳來了PROTAC應用的新進展，更有CDK6等過去幾年中廣受關注的靶點被宣布可通過PROTAC進行降解。

不僅如此，非腫瘤領域的疾病同樣具有廣闊的想象空間。例如在阿爾茨海默癥的治療中，科學家正在嘗試用PROTAC分子處理tau蛋白堆積的問題。

然而，這些新的研究從概念到落地還有許多路要走。如何才能加快這一進程？

一方面，隨著PROTAC分子種類的不斷增多，需要進一步建立與之相匹配的體內(nèi)外測試和動物測試的模型與方法；另一方面，如果能從早期篩選的過程中，更快地找到與靶點蛋白相匹配的分子，無疑也將大有裨益。

據(jù)藥明康德執(zhí)行副總裁兼首席商務官楊青博士介紹，藥明康德已經(jīng)針對PROTAC分子搭建了一個較完善的一體化賦能平臺，集發(fā)現(xiàn)、合成、分析純化和測試等能力于一體。尤其是日前全新HitS事業(yè)部的成立，將進一步強化DEL等技術在化合物發(fā)現(xiàn)上的優(yōu)勢作用，進而幫助合作伙伴找到更多具有良好藥效的PROTAC分子。

楊青博士表示，“我們衷心希望，能與眾多合作伙伴一同見證PROTAC等創(chuàng)新技術對人類疾病治療方式的革新與改進。藥明康德將不斷提升平臺能力和規(guī)模，助力更多創(chuàng)新性的好藥早日進入市場，為廣大病患帶去福音。”