隨著全球范圍內(nèi)累計確診的COVID-19病例激增超過230萬，死亡人數(shù)超16萬，臨床醫(yī)生和病理學家正在努力了解冠狀病毒肆虐全身時造成的損傷。他們意識到，雖然肺是病毒登陸的“原爆點”，但其所及范圍可以延伸到包括心臟、血管、腎臟、腸道和大腦等的多個器官。

正領(lǐng)導著多項收集COVID-19臨床數(shù)據(jù)工作的耶魯大學心臟病學家Harlan Krumholz說：“這種病毒幾乎可以攻擊人體內(nèi)的任何東西，造成毀滅性的后果。它的兇猛令人心驚，人們在病毒面前不堪一擊?！?

4月17日，Science 雜志發(fā)表了一篇其特約撰稿人的文章，概述了SARS-CoV-2是如何在人體肆虐并導致患者死亡的。

圖片來源：Science

感染開始了

當感染者排出帶有病毒的飛沫，而其他人吸入飛沫時，SARS-CoV-2進入鼻子和喉嚨，感染便開始了。病毒在鼻子里找到了一個受歡迎的家，這里的細胞富含一種叫做血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）的細胞表面受體。ACE2遍及全身，通常有助于調(diào)節(jié)血壓，但它也是病毒進入細胞的關(guān)鍵，而一旦進入細胞，病毒就會劫持細胞“工廠”，制造出無數(shù)的復制品，并入侵新的細胞。

隨著病毒的繁殖，受感染的人可能會排出大量的病毒，尤其是在第一周左右。此時部分感染者可能沒有癥狀，另外一些感染者可能會出現(xiàn)發(fā)燒、干咳、喉嚨痛、嗅覺和味覺喪失，或者頭部和身體疼痛等癥狀。

如果免疫系統(tǒng)在這個初始階段沒有擊退SARS-CoV-2，病毒就會沿著氣管行進，攻擊肺部，在那里它會變得致命。肺中的支氣管經(jīng)多次反復分枝成無數(shù)細支氣管，它們的末端膨大成囊，囊的四周有很多突出的小囊泡，即為肺泡。肺泡是由單層上皮細胞構(gòu)成的，這些細胞也富含ACE2受體。

正常情況下，氧氣通過肺泡進入毛細血管，然后被輸送到身體的其他部位。但當免疫系統(tǒng)與入侵者作戰(zhàn)時，戰(zhàn)斗本身會破壞這種健康的氧氣傳輸。前線的白細胞會釋放一種叫做趨化因子的炎癥分子，而趨化因子又會召喚更多的免疫細胞來靶向并殺死病毒感染的細胞，從而留下大量的膿液和死細胞。這是肺炎的基本病理學，伴隨相應的癥狀：咳嗽、發(fā)燒、快而淺的呼吸。

基于計算機斷層掃描的3D模型顯示了SARS-CoV-2對一位59歲男性死亡患者的肺部造成的損傷（黃色）。（圖片來源：喬治華盛頓大學醫(yī)院）

有時僅在鼻導管吸氧的支持下，一些COVID-19患者恢復了。但另一些患者的病情則出現(xiàn)惡化，發(fā)展成急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），這通常是相當突然的。他們血液中的氧含量急劇下降，呼吸困難，X射線和計算機斷層掃描顯示肺部布滿白色磨玻璃影。一般來說，這些病人最后會使用呼吸機，很多人最終死亡。尸檢顯示他們的肺泡充滿了液體、白細胞、黏液和損壞的肺細胞碎屑。

一些臨床醫(yī)生懷疑，許多重癥患者的狀況急轉(zhuǎn)而下是由于一種被稱為“細胞因子風暴”的免疫系統(tǒng)過度反應。細胞因子是指導健康免疫反應的化學信號分子，但在細胞因子風暴中，某些細胞因子的水平遠遠超過所需水平，免疫細胞開始攻擊健康組織。血管滲漏，血壓下降，血栓形成，災難性的器官衰竭可能接踵而至。

SARS-CoV-2不僅會對肺部造成嚴重損害，該病毒還會影響人體多個主要器官，導致一些患者的病情迅速惡化。

圖片來源：Science

攻擊心臟、血管并影響凝血功能

意大利布雷西亞當?shù)蒯t(yī)院接診了一名53歲的婦女，其就診時伴有心臟病發(fā)作的所有典型癥狀，包括心電圖上的信號和表明心肌受損的高水平血液標記物。進一步的檢測顯示其心臟功能衰竭，但醫(yī)生并未通過冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)異常，而另一項測試揭示了原因：這名婦女患有COVID-19。

病毒如何攻擊心臟和血管是一個謎，但幾十篇預印本和已發(fā)表的論文證明，這種損害是常見的。3月25日，JAMA Cardiology 雜志的一篇論文記錄了中國武漢416例COVID-19住院患者中近20%有心臟損傷。在另一項武漢的研究中，138例住院患者里44%出現(xiàn)心律失常。

破壞似乎還延伸到了血液本身。根據(jù)4月10日發(fā)表在 Thrombosis Research 雜志上的一篇論文顯示，荷蘭184例ICU住院COVID-19患者中，有38%患者凝血功能異常，幾乎三分之一的患者已有血栓。血栓可阻塞重要的動脈，引起肺栓塞或者腦卒中。哥倫比亞大學醫(yī)學中心的心血管醫(yī)學研究員Behnood Bikdeli表示，許多患者體內(nèi)D-二聚體含量顯著偏高，D-二聚體是血栓的副產(chǎn)品。

此外，感染也可能導致血管收縮。有報道稱COVID-19患者手指和腳趾出現(xiàn)缺血，血流量減少可能導致手指腫脹、疼痛和組織壞死。在肺部，血管收縮可能有助于解釋SARS-CoV-2引起的肺炎中一個令人困惑的現(xiàn)象：一些患者的血氧水平極低，但還沒有喘氣。有可能在疾病的某些階段，病毒會改變激素的微妙平衡，這些激素有助于調(diào)節(jié)血壓，并收縮通往肺部的血管。這種情況下氧氣的攝取可能是受到血管收縮的阻礙，而非肺泡阻塞。

如果COVID-19以血管為靶點，這也有助于解釋為什么那些血管已有損傷的患者（如糖尿病和高血壓患者）面臨更高的重癥風險。

科學家們正在努力弄清楚究竟是什么導致了心血管損傷：1）與鼻腔和肺泡一樣，心臟及血管富含ACE2受體，病毒可能直接攻擊心臟和血管的內(nèi)壁；2）或者由于肺部的混亂，缺氧會損傷血管；3）或者細胞因子風暴會像摧毀其他器官一樣摧毀心臟。

造成腎損傷

“如果患者不是死于肺衰竭，他們很可能是死于腎衰竭?！奔~約大學Langone醫(yī)學中心的神經(jīng)科醫(yī)生 Jennifer Frontera 說道。她的醫(yī)院正在開發(fā)支持更多患者的透析方案，因為腎臟富含ACE2受體，是病毒的另一個靶點。

一篇預印本文章稱，武漢85名住院患者中27%患有腎衰竭。另據(jù)報道，武漢及附近地區(qū)近200名住院的COVID-19患者中，有59%的尿液中含有蛋白質(zhì)和血液，表明腎臟受損。而那些患有急性腎損傷（AKI）的患者的死亡率是未患AKI患者的5倍多。

此外，一項尸檢研究稱，腎臟的電子顯微照片中發(fā)現(xiàn)了病毒顆粒，這表明病毒直接攻擊腎臟。但腎臟損傷也可能是附帶損害：呼吸機增加了腎損傷的風險；包括瑞德西韋在內(nèi)的抗病毒藥物也增加了腎損傷的風險；細胞因子風暴可顯著減少流向腎臟的血液，往往造成致命的損害；而糖尿病等既往疾病會增加患AKI的風險。

影響大腦

COVID-19患者的另一組顯著癥狀集中在大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。Frontera表示她所在醫(yī)院5%到10%的COVID-19患者需要神經(jīng)內(nèi)科專家的診斷，但她說這很可能是嚴重低估了有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者人數(shù)，因為許多患者使用了鎮(zhèn)靜劑和呼吸機。

Frontera已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了患有腦炎、癲癇和交感神經(jīng)風暴（這種免疫反應是大腦中的一種細胞因子風暴）的COVID-19患者。有些患者會暫時失去意識，有些出現(xiàn)腦卒中，還有許多人報告說失去了嗅覺。而Frontera等人則懷疑，在某些情況下，感染是否會抑制感知缺氧的腦干反射，這是對于一些患者雖然出現(xiàn)危險的低血氧癥但不喘氣的另一個解釋。

Johns Hopkins Medicine的重癥監(jiān)護醫(yī)生 Robert Stevens 表示，ACE2受體存在于神經(jīng)皮層和腦干中，但目前還不清楚病毒在什么情況下會侵入大腦并與這些受體相互作用。也就是說SARS-CoV-2可能會滲透到神經(jīng)元，有時還會引發(fā)腦炎。

4月3日，發(fā)表在International Journal of Infectious Diseases上的一個日本研究小組的病例研究報告稱在一名患有腦膜炎和腦炎的COVID-19患者的腦脊液中發(fā)現(xiàn)了SARS-CoV-2，這表明該病毒也可以穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

一名患有COVID-19的58歲女性得了腦炎，導致大腦組織受損（箭頭）。（圖片來源：DOI.ORG/10.1148/RADIOL.2020201187）

其他因素也可能會損害大腦。例如，細胞因子風暴可能導致腦腫脹，血液過度凝塊可能引發(fā)腦卒中。

上個月，匹茲堡大學醫(yī)學中心的神經(jīng)病學家Sherry Chou開始組織一個世界性的聯(lián)盟，該聯(lián)盟目前包括50個中心，從已經(jīng)接受治療的患者那里提取神經(jīng)數(shù)據(jù)。早期的目標很簡單：確定住院患者神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的患病率，并記錄其進展情況。從長期來看，Chou和她的同事希望收集掃描、實驗室測試和其他數(shù)據(jù)，以便更好地了解病毒對包括大腦在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

Chou推測了一種可能的入侵途徑：病毒通過鼻子向上，并通過嗅球侵入大腦，這也解釋了患者的嗅覺喪失。她說：“這是一個聽起來不錯的理論，我們真的必須去證明這一點?！?

直達腸道

3月初，一名71歲的密歇根州女性從尼羅河游船返回，出現(xiàn)血性腹瀉、嘔吐和腹痛。最初，醫(yī)生懷疑她患有常見的胃腸道感染，例如沙門氏菌。但是在她發(fā)展為咳嗽后，醫(yī)生通過鼻拭子檢測到了SARS-CoV-2。此外，一篇發(fā)表在 The American Journal of Gastroenterology (AJG) 上的論文稱，COVID-19患者糞便樣本呈現(xiàn)病毒RNA陽性，并且在內(nèi)窺鏡檢查中發(fā)現(xiàn)結(jié)腸損傷跡象，這些都表明SARS-CoV-2感染了胃腸道。這名女性患者的病例增加了更多的證據(jù)表明，SARS-CoV-2像它的近親SARS-CoV一樣，可以感染下消化道內(nèi)壁，因為那里的ACE2受體表達豐富。

病毒RNA已經(jīng)在多達53%的病人糞便樣本中被發(fā)現(xiàn)。在AJG上出版的一篇論文中，一個中國研究團隊報道了在一名COVID-19患者的活組織檢查中，胃、十二指腸和直腸細胞中都發(fā)現(xiàn)了這種病毒的蛋白質(zhì)外殼。Baylor醫(yī)學院的病毒學家MaryEstes說：“我認為它可能確實會在胃腸道中復制?！?

胃腸道中病毒的存在增加了一種令人不安的可能性，即病毒可能通過糞便傳播。但目前還不清楚糞便中是否含有活的傳染性病毒，而不僅僅是RNA和蛋白質(zhì)。愛荷華大學的冠狀病毒專家StanleyPerlman說，到目前為止，我們還沒有證據(jù)表明糞便傳播很重要。CDC表示，根據(jù)SARS-CoV-2的近親——導致SARS的冠狀病毒的經(jīng)驗，糞便傳播的風險可能較低。

累及其他器官

腸道并不是SARS-CoV-2在體內(nèi)傳播的終點。例如，高達三分之一的住院患者會患上結(jié)膜炎，盡管還不清楚病毒是否直接侵入眼睛。

其他報告還顯示患者出現(xiàn)肝損傷。根據(jù)兩篇預印本文章，在兩個中國醫(yī)療中心住院的COVID-19患者中，超一半患者中提示肝或膽損傷的酶水平升高。但一些專家表示，病毒的直接入侵不太可能是罪魁禍首。他們認為其他事件，如藥物或過度反應的免疫系統(tǒng)，更有可能導致肝臟損傷。

小結(jié)

該文章的作者們認為，這幅描繪COVID-19可能對人體造成的破壞的總結(jié)圖仍然只是草圖，要想弄清其影響范圍以及它可能引發(fā)的心血管和免疫級聯(lián)效應還需要多年的艱苦研究。隨著科學的進步，人們期待針對SARS-CoV-2的療法比這個影響世界進展的病毒更勝一籌。