新藥介紹

美國FDA加速批準(zhǔn)Incyte的Pemigatinib（商品名為Pemazyre^®）用于既往接受過治療的攜帶FGFR2融合或其他重排的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌成人患者。Pemazyre^®是FDA批準(zhǔn)的首個也是唯一一個用于治療膽管癌的藥物。該品種曾獲得美國FDA授予的孤兒藥資格、突破性療法和優(yōu)先審查認(rèn)定。

圖1. Pemigatinib結(jié)構(gòu)式

信達(dá)生物和Incyte達(dá)成戰(zhàn)略合作和獨(dú)家授權(quán)許可協(xié)議，推進(jìn)Pemigatinib（FGFR1/2/3抑制劑）、Itacitinib（JAK1抑制劑）及Parsaclisib（PI3Kδ抑制劑）的單藥或聯(lián)合治療在中國在中國（包括港澳臺）的臨床開發(fā)與商業(yè)化。根據(jù)合作協(xié)議規(guī)定，Incyte公司將收到信達(dá)生物支付的4000萬美元首付款，以及預(yù)計(jì)2019年在中國首次遞交新藥申請后的第二筆2000萬美元現(xiàn)金付款。在中國Pemigatinib片劑處于評價膽管癌受試者療效和安全性的臨床II期研究。

Pemazyre^®的獲批是基于一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、單臂研究FIGHT-202隊(duì)列A的數(shù)據(jù)，入組107名患者既往接受過治療，并且攜帶FGFR2基因融合或重排，每日口服一次Pemigatinib 13.5 mg，21天為一個周期，直至出現(xiàn)放射學(xué)疾病進(jìn)展或不可耐受毒性。試驗(yàn)結(jié)果表明，Pemazyre^®的總緩解率（ORR）達(dá)到36%，達(dá)到了主要終點(diǎn)，其中2.8%的患者完全緩解，33%的患者部分緩解。中位緩解持續(xù)時間（DOR）為9.1個月。

圖2. FIGHT-202研究的數(shù)據(jù)

膽管癌治療藥物競爭格局

膽管癌是一種罕見的惡性腫瘤。根據(jù)其起源部位可以分為肝內(nèi)膽管癌（iCCA）和肝外膽管癌。膽管癌患者預(yù)后較差，通常診斷出來時已是后期或晚期，。膽管癌發(fā)病率因地域而異，北美和歐洲地區(qū)的發(fā)病率為0.3-3.4/100000。FGFR2基因融合或重排幾乎僅見于肝內(nèi)膽管癌，突變率大約10%-16%。

對于手術(shù)切除或伴有轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期膽管癌，主要推薦吉西他濱聯(lián)合鉑類抗腫瘤藥物（順鉑、奧沙利鉑等）和（或）替吉奧的化療方案，加用埃羅替尼可增強(qiáng)抗腫瘤效果。對于不可切除的膽管癌應(yīng)用基于上述方案的新輔助化療，可能使腫瘤降期，獲得手術(shù)切除機(jī)會。

截止發(fā)稿，有12個膽管癌在研藥物，三期2個，二期8個，一期2個。該領(lǐng)域中未見國1類研發(fā)藥物。

臨床在研藥物大多是纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFRs）抑制劑。FGFRs在腫瘤細(xì)胞增殖、生存、遷移、新生血管形成中發(fā)揮著重要作用。FGFRs基因的融合、重排、易位和擴(kuò)增與多種癌癥的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)。

第一梯隊(duì)：Futibatinib和Infigratinib。

Futibatinib：大鵬藥品工業(yè)和大冢制藥共同研發(fā)，處于臨床三期，用于治療膽管癌。

圖3. Futibatinib結(jié)構(gòu)式

Infigratinib：是一種纖維細(xì)胞生長因子受體1-3抑制劑，用于治療膽管上皮癌的臨床三期，以及治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和頭頸癌臨床二期試驗(yàn)。該品種最初由Novartis研發(fā)，之后授權(quán)給QED Therapeutics（BridgeBio Pharma的子公司）。

圖4. Infigratinib結(jié)構(gòu)式

表1. 全球擬用于膽管癌治療的在研藥物一覽

數(shù)據(jù)來源于藥渡數(shù)據(jù)庫

靶向FGFR2的中國1類在研藥物

截止發(fā)稿，共有12款靶向FGFR2的中國1類在研藥物，三期2款，二期2款，一期8款。處于第一梯隊(duì)的是三期的Lucitanib和武漢光谷新生源開發(fā)的重組人角質(zhì)細(xì)胞生長因子-2（KGF-2）。

KGF-2：目前治療淺Ⅱ度燒傷的臨床三期研究階段。

Lucitanib(德立替尼)：最初由愛德程研發(fā)（研發(fā)代碼E-3810），是一種靶向選擇性FGFR1–3、VEGFR1–3和PDGFRα/β酪氨酸激酶活性抑制劑，目前最高處于治療實(shí)體瘤，例如小細(xì)胞肺癌的臨床二/三期研究階段和治療婦科癌癥的臨床一期研究階段。

表2. 靶向FGFR2的中國1類在研藥物一覽