兒童是我們的未來(lái)，但兒科用藥卻面臨著獨(dú)特的安全性挑戰(zhàn)。近日，ICH通過(guò)S11兒科用藥非臨床安全性檢測(cè)指導(dǎo)原則，提出“少用動(dòng)物，多做試驗(yàn)”。

兒科用藥非臨床安全性檢測(cè)指導(dǎo)原則如約而至

受新冠疫情影響，原定于今年4月在加拿大舉行的ICH大會(huì)未能如期舉行，但相關(guān)的ICH指導(dǎo)原則，仍然有條不紊地如期而至。4月14日，國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（the International Council for Harmonisation，ICH）宣布通過(guò)S11指導(dǎo)原則（步驟4），該指導(dǎo)原則用于支持兒科用藥非臨床安全性檢測(cè)。去年，ICH成員組織就該指導(dǎo)原則進(jìn)行了磋商（步驟3）。

▲ICH指導(dǎo)原則（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

▲ICH指導(dǎo)原則制定、實(shí)施步驟（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

減少對(duì)幼齡動(dòng)物研究的需求

2014年，ICH指導(dǎo)委員首次確認(rèn)將兒科用藥非臨床安全性指導(dǎo)原則列為議題，提出針對(duì)ICH合規(guī)國(guó)家的非臨床兒科安全性檢測(cè)的統(tǒng)一建議，目的是實(shí)現(xiàn)兒科臨床試驗(yàn)，并依據(jù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物3R原則，減少對(duì)幼齡動(dòng)物研究（juvenile animal studies，JAS）的需求。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物人道主義3R原則，指減少（Reduction）、替代（Replacement）和優(yōu)化（Refinement）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的使用。4月14日公布的這份長(zhǎng)達(dá)39頁(yè)的指導(dǎo)原則，具體落實(shí)了ICH指導(dǎo)委員會(huì)提出的設(shè)想。

ICH表示，該指導(dǎo)原則將鼓勵(lì)“理順?biāo)幬镩_發(fā)、提高科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性，同時(shí)最大程度地減少不必要地使用動(dòng)物?！币罁?jù)S11指導(dǎo)原則，只有在既往的非臨床和人體數(shù)據(jù)不足以支持兒科研究的情況下，才應(yīng)開展其它非臨床研究。

證據(jù)權(quán)重

ICH強(qiáng)調(diào)，與成人患者相比，兒科患者代表不同的人群，面臨特有的安全性挑戰(zhàn)。“兒童器官的不成熟，以及藥物治療過(guò)程中系統(tǒng)的成熟，會(huì)影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）、藥效學(xué)（DP）和藥物的脫靶效應(yīng)，可能導(dǎo)致安全性與療效方面的差異。”

S11指導(dǎo)原則規(guī)定了證據(jù)權(quán)重（weight of evidence，WoE）方法，以確定支持針對(duì)兒科人群的藥物臨床開發(fā)所必需的非臨床研究的程度。ICH表示：“需要設(shè)計(jì)適用、有效的非臨床計(jì)劃，對(duì)臨床開發(fā)計(jì)劃有通盤了解”。指導(dǎo)原則鼓勵(lì)相關(guān)的醫(yī)藥公司早日考慮支持兒科用藥的非臨床研究。

▲確定是否需要進(jìn)行非臨床研究時(shí)應(yīng)考慮的關(guān)鍵WoE因素（數(shù)據(jù)來(lái)源：參考資料[1] 藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）

應(yīng)高度重視上圖中列于頭兩位的最重要因素，是擬定的目標(biāo)患者最小年齡，以及在兒科試驗(yàn)期間，是否可能對(duì)患者的器官系統(tǒng)發(fā)育有不利影響。其它的證據(jù)權(quán)重因素，并未按照重要性順序列出。在采用WoE方法的情況下，申辦方應(yīng)考慮可用于治療的臨床數(shù)據(jù)、藥理特性、藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和現(xiàn)有的非臨床安全性數(shù)據(jù)。ICH表示，申辦方應(yīng)考慮開展其它動(dòng)物研究的可行性，同時(shí)指出“某些終點(diǎn)可能并不適用于某些實(shí)驗(yàn)動(dòng)物物種。”

S11指導(dǎo)原則還涵蓋了非臨床幼齡動(dòng)物研究（JAS）設(shè)計(jì)的建議，以兒童為先/僅針對(duì)兒童的開發(fā)，以及評(píng)估輔料和復(fù)方藥品對(duì)幼兒患者的安全性的考慮要點(diǎn)。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。

參考資料：

[1] ICH HARMONISED GUIDELINE NONCLINICAL SAFETY TESTING IN SUPPORT OF DEVELOPMENT OF PAEDIATRIC PHARMACEUTICALS S11. Apr, 2020. Retrieved Apr 15, 2020 from https://database.ich.org/sites/default/files/S11_Step4_FinalGuideline_2020_0310.pdf

[2] 藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì). 2020年 ICH指導(dǎo)原則將有哪些新進(jìn)展？Nov 22, 2019. Retrieved Nov 22, 2019 from https://med.sina.com/article_detail_103_2_74467.html

[3] Michael Mezher. ICH adopts S11 guideline on nonclinical safety testing for pediatric drugs. Apr 14, 2020. Retrieved Apr 15, 2020 from https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2020/4/ich-adopts-s11-guideline-on-nonclinical-safety-tes

[4] ICH. ICH S11 reaches Step 4 of the ICH Process. Apr 14, 2020. Retrieved Apr 14, 2020 from https://ich.org/news/ich-s11-reaches-step-4-ich-process

[5] ICH. Final Concept Paper S11: Nonclinical Safety Testing in Support of Development of Pediatric Medicines dated 3 September 2014 Endorsed by the ICH Steering Committee on 10 November 2014. Nov 10, 2014. Retrieved Apr 15, 2020 from https://database.ich.org/sites/default/files/S11_EWG_Concept_Paper.pdf

[6] ICH. S11 Nonclinical Safety Testing in Support of Development of Paediatric Medicines. Core Guideline. Sept, 2018. Retrieved Apr 15, 2020 from https://www.fda.gov/media/119756/download

[7] EMA. ICH guideline S11 on nonclinical safety testing in support of development of paediatric pharmaceuticals - Step 5. Jan 4, 2020. Retrieved Jan 9, 2020 from https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-guideline-s11-nonclinical-safety-testing-support-development-paediatric-pharmaceuticals-step-5_en.pdf

[8] NC3Rs. The 3Rs. Retrieved Apr 16, 2020 from https://www.nc3rs.org.uk/the-3rs