近年來，在國家的政策引導(dǎo)之下，國內(nèi)創(chuàng)新藥的開發(fā)異?；馃?。許多制藥公司都開設(shè)了自己的創(chuàng)新部門，且無論是自己搞項目，還是BD部門買項目，發(fā)展創(chuàng)新藥，似乎成為了一家制藥公司必備的業(yè)務(wù)之一。故，針對于創(chuàng)新藥“開發(fā)與評價”的內(nèi)容與程序，筆者在此作淺略概要，希望拋磚引玉，聽到更好的聲音。

1.創(chuàng)新藥“開發(fā)與評價”都有哪些工作？

創(chuàng)新藥“開發(fā)與評價”，按照國內(nèi)兩報兩批的程序，第一階段為IND的申報審批，第二階段為NDA的申報審批。新藥IND階段，首先要考察所選定候選藥物的成藥性屬性特征，之后相繼對臨床前藥學(xué)、藥理、毒理進(jìn)行開發(fā)，并綜合形成臨床前評價內(nèi)容；而NDA階段，是在IND數(shù)據(jù)進(jìn)一步完善夯實的基礎(chǔ)上，結(jié)合科學(xué)詳實的臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果，證明所開發(fā)品種的安全-有效-質(zhì)量可控，以爭取獲得國家局的上市批準(zhǔn)。

? 臨床前評價~成藥性

該階段即是一個過程的結(jié)束，也是一個里程碑的開始；結(jié)束的是開發(fā)前成百上千個化合物的篩選、先導(dǎo)的確定、先導(dǎo)的修飾優(yōu)化等工作，開始的是候選藥物的確定與開發(fā)。其主要任務(wù)是成藥性研究和新藥臨床前的藥學(xué)、藥效學(xué)與分子機制、藥動學(xué)及安全性評價等。

候選藥物可以源于合成、可以源于天然產(chǎn)物提取、還可以是從化合物庫中得到。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和對疾病的不斷深入了解，基于靶點的藥物設(shè)計已成為發(fā)現(xiàn)新藥的重要途徑；藥物靶點一般包括酶、受體、離子通道和核酸等，研究一般通過深入了解靶標(biāo)、活性及與疾病關(guān)系等信息，主動設(shè)計出對靶標(biāo)有激動或抑制作用的新化學(xué)實體（NCE）作為候選。利用這種方法得到的新藥具有作用機制與藥效明確、不良反應(yīng)在一定程度上可預(yù)測等特點，但這種方法往往需要合成大量的化合物，這就涉及臨床前評價的另一個方面，即成藥性研究。

成藥性，首先是進(jìn)行初步篩選，要求用簡單、明確、有效的實驗?zāi)Ｐ脱杆俚膶⒎项A(yù)期的化合物暴露出來。初篩的重點一般是放在藥理活性和毒性兩個方面，以期得到低毒高活的候選藥物進(jìn)行進(jìn)一步的系統(tǒng)評價。當(dāng)候選藥物的成藥性問題基本確定之后，須進(jìn)一步進(jìn)行藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)等方面的系統(tǒng)評價。

? 臨床前評價~藥學(xué)評價

藥學(xué)評價的具體研究項目涉及藥化、藥劑、藥分和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究等內(nèi)容。

藥化部分，主要包括候選藥物結(jié)構(gòu)的確證和物理化學(xué)性質(zhì)（晶型、穩(wěn)定性、溶解度、吸濕性、溶解性、粘度等）的研究，實驗室可行的合成工藝路線向規(guī)模生產(chǎn)的轉(zhuǎn)化及成本的合理控制等。雖然這部分工作循序漸進(jìn)，但其在放大的過程中，很容易對質(zhì)量部門增加一定的工作量，故最好在小試階段即對工藝路線實現(xiàn)真正意義的確定。

藥劑部分，研究中比較重要的是體外溶出度和生物利用度研究，前者是劑型選擇的依據(jù)之一，后者在考察藥物體內(nèi)吸收、預(yù)測藥物療效、指導(dǎo)臨床用藥等方面具有重要意義；處方劑型和制備工藝研究將為臨床提供安全、有效、穩(wěn)定并具有生物活性、均勻性和實用性的臨床制劑。這階段的工作雖然在原料藥、質(zhì)量、甚至是GLP之后，但如果過分的“晚介入”，很容易對整個項目的進(jìn)度造成影響，創(chuàng)新藥不同于仿制，一切皆有可能發(fā)生。

藥分與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可以說貫穿始終，并隨著開發(fā)的進(jìn)程形成適用于不同階段的方法和標(biāo)準(zhǔn)。從原料藥正式進(jìn)入開發(fā)，分析質(zhì)量部門即開始對起始物料、中間體、API、雜質(zhì)的檢測方法進(jìn)行開發(fā)，并隨著進(jìn)度進(jìn)行方法的驗證，再到一步步的正式檢測。這一過程不但需要和合成團(tuán)隊進(jìn)行不停的溝通，接下來還會和制劑團(tuán)隊進(jìn)行溝通，時間周期較長。

? 臨床前評價~藥理學(xué)

該階段的藥理學(xué)研究包括：主要藥效學(xué)、藥動學(xué)、安全藥理學(xué)、及初步作用機制等，主要是為了了解新藥對機體主要系統(tǒng)的影響情況及可能的分子機制。

主要藥效學(xué)，一般至少要求用2種以上動物（至少一種為非嚙齒類）、2種以上方法、2個途徑（一種是臨床給藥途徑，一種是直接進(jìn)入循環(huán)的途徑）、3個劑量、空白對照、陽性對照和模型對照等；藥動學(xué)一般要求3個劑量，提供常規(guī)藥動學(xué)參數(shù)、模室類型和分布排泄規(guī)律等；安全藥理學(xué)，一般要求2~3個有效劑量、臨床給藥途徑、至少觀察藥物對心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

? 臨床前評價~毒理學(xué)

臨床前毒理學(xué)評價，是新藥評價的另一核心內(nèi)容，也是新藥評審中備受關(guān)注的一個環(huán)節(jié)，藥物毒性的大小直接決定新藥能否進(jìn)行臨床試驗，乃至上市銷售，臨床前毒理學(xué)評價中所有工作都要求在具備GLP資質(zhì)的實驗室完成，并由該實驗室出具結(jié)果報告。GLP研究的內(nèi)容主要有急毒、長毒、毒動學(xué)、特殊毒性、局部用藥毒性、過敏試驗、刺激性試驗和藥物依賴性試驗等十余項，但并非所有的藥物都需要做所有的試驗，這常需根據(jù)藥物擬適用范圍等情況進(jìn)行合理選擇后實施。

? 臨床前評價結(jié)果及接下來的臨床評價

以上工作的最后體現(xiàn)形式是完成全部申報臨床試驗所需的資料，并進(jìn)入到IND階段，若成功獲得臨床試驗批文，即可馬上啟動臨床評價工作。

臨床評價工作的任務(wù)是在人體上確證新藥的安全性與有效性，同時再結(jié)合完成相應(yīng)的后續(xù)藥理毒理及藥學(xué)方面的工作。臨床評價是新藥評價的又一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，臨床無效或毒性相對于療效太大均不可能獲批上市。其主要內(nèi)容是臨床療效、毒性和不良反應(yīng)觀察，按我國現(xiàn)行規(guī)定分I~IV期臨床研究：第I期是在少數(shù)正常健康人體上進(jìn)行研究，目的是研究人體對新藥的耐受程度并給出安全的給藥范圍，同時提供人體藥動學(xué)參數(shù)；第II期是隨機雙盲對照研究，主要觀察藥效和在人體上的不良反應(yīng)；第III期是臨床研究，主要是擴(kuò)大規(guī)模的臨床試驗；IV期在新藥獲批上市銷售后繼續(xù)開展擴(kuò)大范圍的臨床試驗、特殊臨床試驗、補充臨床試驗和不良反應(yīng)觀察等。新藥能否成功上市取決于臨床評價的結(jié)果，這個階段工作的最后體現(xiàn)形式是完成全部申報新藥生產(chǎn)所需的資料，進(jìn)入到NDA階段。

2.創(chuàng)新藥“開發(fā)與評價”的程序邏輯

在簡要概述了創(chuàng)新藥“開發(fā)與評價”主要內(nèi)容的基礎(chǔ)上，我們再聊聊在這一過程中，是在什么樣的SOP基礎(chǔ)上開展工作的。

? 創(chuàng)新藥開發(fā)的系統(tǒng)性

首先，新藥的開發(fā)與評價，是一個系統(tǒng)；其需要多個模塊、多個學(xué)科同時開展工作、協(xié)同作戰(zhàn)、一起沖鋒；各學(xué)科之間對新藥評價工作來說既相互銜接、相互補充，又相互制約，不同單位之間更是有數(shù)不過來的因素可影響評價工作的進(jìn)度和進(jìn)程。

許多科研工作者在試圖制訂一個科學(xué)合理、具有可行性的工作流程，以便提升工作效率以免耽誤進(jìn)度。但由于每個新藥品種各不相同，在評價過程中出現(xiàn)的問題千差萬別，所以目前尚沒有一個可以適用于各類藥物且能被各學(xué)科負(fù)責(zé)人所接受的統(tǒng)一方案。只能就新藥評價的全過程，設(shè)計一個大體上適用于所有藥物的相對比較原則化、籠統(tǒng)化，既能反映藥物評價工作的共性，又盡量兼顧具體藥物個性的一個基本框架程序?，F(xiàn)如今，大都按照國內(nèi)兩報兩批的進(jìn)程來制定計劃。

? 圍繞“藥理-臨床數(shù)據(jù)”的邏輯主線

臨床前評價除了藥學(xué)研究工作外，以藥理學(xué)評價為主線，可分成藥效學(xué)初篩、主要藥效學(xué)試驗、一般藥理學(xué)研究及可能的作用機制研究三個時期；臨床評價分為I至IV期，以這7個時期為主要流程，各學(xué)科評價工作相應(yīng)展開；當(dāng)臨床前階段結(jié)束時提出IND資料。臨床II期結(jié)束后，則可以總結(jié)整理資料上報申請試生產(chǎn)；而臨床III期結(jié)束后則可申請轉(zhuǎn)為正式生產(chǎn)。

一個優(yōu)秀的新藥評價總負(fù)責(zé)人（需要強大的話語權(quán)），需要具備組織協(xié)調(diào)好各方面的工作能力。也就是說，要將各學(xué)科工作的總體安排合理、詳細(xì)，做到定人、定內(nèi)容和定時間，決定哪些評價項目先上，哪些可以緩一緩。甚至雖然有時從某一學(xué)科角度來講，一次性完成全部實驗省時、省力、省經(jīng)費，但從整個評價質(zhì)量和速度考慮，可能不得不停下來，等別的學(xué)科評價結(jié)果出來后才能決定下一步如何進(jìn)行，所以新藥評價工作也有局部服從整體的問題，這就需要負(fù)責(zé)人QbD的思考和統(tǒng)籌。

? 各學(xué)科排工作舉例

如果把各個學(xué)科的工作和各個時期的藥理評價相對應(yīng)起來，就可以看到新藥評價在不同階段對相關(guān)學(xué)科的要求。反之，各學(xué)科也可以根據(jù)新藥當(dāng)時所處的評價階段，了解自己應(yīng)該完成的工作，并以系統(tǒng)的思考來決定自己模塊的進(jìn)度。

例如，急毒評價應(yīng)該在初篩階段完成，掌握該新藥毒性大小、急性中毒癥狀及救治措施，還可通過LD50和ED50的比值，即安全系數(shù)，初步判定該藥安全范圍的大??；而長期毒性評價應(yīng)當(dāng)在臨床前階段完成，以便為臨床用藥的劑量及不良反應(yīng)檢測提供依據(jù)；原料藥的鑒別及含量測定應(yīng)在主要藥效學(xué)前進(jìn)行，使用含量不準(zhǔn)甚至沒有含量規(guī)格的藥物得到的藥效學(xué)評價結(jié)果必然是沒有意義的；再如劑型確定前工作，如結(jié)晶大小、晶型、溶出速度、藥物與輔料的相互作用和穩(wěn)定性試驗等也應(yīng)早做，因為這些重要的物理化學(xué)性質(zhì)關(guān)系到評價結(jié)果的可重復(fù)性和可靠性。一般認(rèn)為，臨床前藥動學(xué)評價一般與主要藥效學(xué)評價同時進(jìn)行，如果能夠在長期毒性試驗開始前完成最好，因為以上兩個評價的結(jié)果對長期毒性評價給藥劑量和周期設(shè)計、毒性靶器官的尋找及病理檢查器官的確定都有參考價值。

3.小結(jié)

以上內(nèi)容，即筆者對創(chuàng)新藥開發(fā)與評價的粗淺學(xué)習(xí)和認(rèn)識。創(chuàng)新藥的開發(fā)，即有經(jīng)驗的積累，而更多的是對各學(xué)科的理解以及對信息的不斷汲取學(xué)習(xí)，無一招制敵之術(shù)，須融會貫通理解其核心脈絡(luò)。在接下來，筆者會對新藥開發(fā)過程中的技術(shù)問題，進(jìn)行進(jìn)一步的細(xì)述，同樣，希望產(chǎn)生拋磚引玉的效果，以共同進(jìn)步。