4月20日，瑞士制藥公司Idorsia宣布，其候選藥物雙重食欲素受體拮抗劑daridorexant在針對失眠患者的首項關(guān)鍵性III期臨床試驗中表現(xiàn)積極，顯著改善了患者的睡眠始發(fā)、睡眠質(zhì)量和日間表現(xiàn)。

圖片來源：Idorsia官網(wǎng)

自20世紀90年代末，Idorsia就已著手開發(fā)daridorexant（此前被稱為nemorexant），它是一種雙重食欲素受體拮抗劑。食欲素是一種調(diào)節(jié)覺醒的神經(jīng)肽，能夠刺激多條導(dǎo)致覺醒的信號通路。Daridorexant通過阻斷食欲素的功能抑制失眠癥患者中過度活躍的覺醒通路。這與大多數(shù)睡眠藥物（如苯二氮卓類藥物）的作用機制不同，后者通過廣泛鎮(zhèn)靜大腦，使患者第二天出現(xiàn)“宿醉”感，即由于藥物在體內(nèi)存留的濃度較高而導(dǎo)致的頭暈、困倦、疲乏和定向障礙等。

食欲素刺激多條促覺醒的信號通路（圖片來源：Idorsia官網(wǎng)）

Daridorexant的這一III期試驗共招募了930例成人（39.1% ≥ 65 歲）失眠患者，使用了兩種藥物劑量，25和50 mg。研究人員利用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測技術(shù)來測量入睡所需時間以及睡眠維持時間，即主要終點；總睡眠和日間表現(xiàn)為次要終點，通過采用問卷和睡眠日記來測量。在實施治療后一個月和三個月進行分析顯示，daridorexant顯著改善了患者的睡眠始發(fā)和睡眠維持能力。

安全性方面，在兩種藥物劑量下，安慰劑組和daridorexant組的不良事件發(fā)生率相當(dāng)。在雙盲研究期間，25和50 mg daridorexant治療組中均有37.7％的患者出現(xiàn)了治療相關(guān)不良事件（Treatment-emergent adverse events ，TEAE），安慰劑組的這一數(shù)據(jù)為34.0％。最常見的TEAE是鼻咽炎和頭痛，發(fā)生率超過3％，高于安慰劑組。而相較于daridorexant治療組（25 mg，2例；50 mg，3例），安慰劑組的嚴重不良事件數(shù)量更高（7例）。此外，根據(jù)獨立盲法評估，所有組中潛在的嗜睡樣癥狀（該癥狀用于指示白天睡眠過度）是平衡的，且每天早晨通過視覺模擬量表對患者進行評估，均沒有發(fā)現(xiàn)次日早晨有殘留效應(yīng)，同時，患者也沒有出現(xiàn)反彈性失眠，或停藥后的戒斷癥狀，也未觀察到自殺、自殺意念或自我傷害。

Idorsia首席科學(xué)官Martine Clozel博士說：“Daridorexant并不是偶然發(fā)現(xiàn)的，我們的研究團隊自1998年首次對食欲素及其受體進行研究以來，一直非常努力地尋找一種雙重拮抗劑。這種分子不僅要能夠快速起作用，其作用持續(xù)時間還要有“夜間足夠長、日間足夠短”的特點，以避免在次日早晨殘留任何負面的活性。今天我們分享的這項研究結(jié)果非常有價值，它證明了我們堅持了20多年的項目是正確的?！?

Idorsia全球臨床開發(fā)負責(zé)人Guy Braunstein則表示：“我們這項關(guān)鍵性研究的結(jié)果揭示了daridorexant對失眠患者的明顯益處。而且，這是首個證明一款失眠藥品可以改善患者日間感受的研究?！?

據(jù)統(tǒng)計，全世界大約有30%的成人患有失眠，其中大部分人失眠癥狀會持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。目前，全球已有兩款食欲素受體拮抗劑被批準用于治療失眠癥患者，分別是默沙東的Belsomra和衛(wèi)材的Dayvigo。

Idorsia稱，daridorexant第二個驗證性III期研究（測量10、25和50 mg三種劑量，治療時間也為3月）的結(jié)果預(yù)計在今年晚些時候公布。如果一切順利，公司將于2020年底向美國FDA申請批準daridorexant。

值得一提的是，Idorsia還將開展一項長達40周的擴展研究，以評估3種劑量daridorexant的療效，獲得該藥長期治療失眠患者的數(shù)據(jù)。期待這款療法能夠成為失眠癥患者更好的選擇。

參考資料：

1# Idorsia’s Drug Improves Sleep in First Phase III Trial for Insomnia（來源：LABIOTECH.eu）

2# Idorsia announces positive results in the first Phase 3 study of daridorexant with improved overall sleep and daytime performance of patients with insomnia（來源：Idorsia官網(wǎng)）

3# Idorsia Company Presentation（來源：Idorsia官網(wǎng)）

4# 有效改善失眠！衛(wèi)材新藥獲FDA批準上市（來源：醫(yī)藥魔方）