癌癥的發(fā)生來自細胞內(nèi)DNA的變化。正常的體細胞在不斷分裂和維持的過程中都可能出現(xiàn)基因突變，不過，有一小部分突變會驅(qū)動正常細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘毎@類基因突變被稱為“驅(qū)動突變”，常發(fā)生在一些關(guān)鍵的“癌基因”上。

近日發(fā)表于頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》的一項新研究中，英國維康基金會桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的一支研究團隊發(fā)現(xiàn)，健康的人體組織內(nèi)有許多細胞攜帶著致癌的驅(qū)動突變，而這些突變有時在人生的頭十年就已出現(xiàn)。

《自然》同時為這項研究發(fā)表了專文評述。文中指出，了解正常組織如何引發(fā)癌癥，對于提高預(yù)防、盡早發(fā)現(xiàn)并治療癌癥至關(guān)重要。過去的癌癥研究主要分析的是癌組織，對其中主要的癌基因進行編目，然而缺乏對正常組織的相應(yīng)分析。一個重要的原因是，研究人員通?？梢詮幕顧z或手術(shù)中獲得患者的癌組織，來自正常組織的樣本卻要少得多，并且沒有建立完善的收集方法。

而這一次，研究人員克服了這些挑戰(zhàn)。這支團隊考察了健康子宮內(nèi)膜組織中的癌基因突變，為子宮癌發(fā)展的早期階段提供新認(rèn)識。

▲《自然》雜志對本文做了專門評述

在這項研究中，科學(xué)家們從28名年齡在19~81歲的女性中獲取了近300份子宮內(nèi)膜腺體。使用一種特殊的顯微解剖技術(shù)，研究者小心翼翼地將子宮內(nèi)膜腺體的上皮組織與組成結(jié)締組織的周圍基質(zhì)細胞分開。然后，他們采用了專門開發(fā)的一種測序技術(shù)，這種技術(shù)可以對少量細胞做DNA序列分析，因此他們得以對分離得到的子宮內(nèi)膜腺體進行全基因組測序，并與同一個個體的其他正常組織做比較，找出子宮內(nèi)膜腺體中的基因突變。

和預(yù)想中一樣，突變的數(shù)量會隨著年齡增長而積累，總的突變負(fù)擔(dān)以平均每年每個腺體29個堿基替代的速度增加，要比癌組織中低好幾倍。

但一個引人注目的發(fā)現(xiàn)是，這些子宮內(nèi)膜腺體盡管在顯微鏡下看起來完全正常，卻有近60%包含了1個或多個驅(qū)動突變。在提供樣本的28名女性中，在25人（近90%）的正常子宮內(nèi)膜組織中總共找到了209個致癌的驅(qū)動突變，最年輕的突變攜帶者為24歲。

盡管子宮癌的高發(fā)年齡在七八十歲，但研究人員從這項研究中推算出，子宮內(nèi)膜腺體中的第一個致癌驅(qū)動突變常常在年輕的時候、甚至人生的頭一個十年就發(fā)生了。不過，一般來說單個驅(qū)動突變還不足以讓正常細胞轉(zhuǎn)化為侵襲性癌癥，同一個細胞中可能出現(xiàn)3~6個驅(qū)動突變才會發(fā)生癌癥。

▲對驅(qū)動突變發(fā)生的時間線進行推算，有些情況下可以早至十歲左右（圖片來源：參考資料[1]）

第一作者Luiza Moore博士說：“人類子宮內(nèi)膜是一種高度活躍的組織，在女性生育年齡期間會周而復(fù)始地經(jīng)歷很多次重塑。我們在正常子宮內(nèi)膜中發(fā)現(xiàn)了頻繁的癌癥驅(qū)動突變，并表明許多此類事件在人生早期階段就發(fā)生了，某些情況下甚至在青春期之前?！?

論文通訊作者、桑格研究所主任Mike Stratton教授總結(jié)說：“研究結(jié)果表明，盡管大多數(shù)癌癥發(fā)生在相對晚期，但其背后的基因變化可能始于生命早期，我們可能一生中的大部分時間都在孵化這種正在發(fā)展的癌癥?！?

參考資料

[1] Luize Moore et al. (2020) The mutational landscape of normal human endometrial epithelium. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2214-z

[2] Victoria Bae-Jump & Douglas A. Levine (2020) A catalogue of cancer-driving mutations in healthy tissue. Nature. DOI: 10.1038/d41586-020-01081-6

[3] Normal human uterus is colonised by clones with cancer-driving mutations that arise early in life, study finds. Retrieved Apr. 26, 2020, from https://www.sanger.ac.uk/news/view/normal-human-uterus-colonised-clones-cancer-driving-mutations-arise-early-life-study-finds