是什么讓隱藏在COVID-19大流行背后的SARS-CoV-2病毒如此“猖獗”？是因為它們“太狡猾了”。

美國波士頓兒童醫(yī)院Jose Ordovas-Montanes博士和麻省理工學(xué)院的Alex K. Shalek博士等主導(dǎo)的一項新研究，在數(shù)據(jù)庫中找到了該病毒最可能感染的三類細胞類型。令人驚訝的是，研究還發(fā)現(xiàn)，人體對病毒感染的主要防御之一實際上可能有助于病毒感染這些細胞。研究結(jié)果于4月21日以“提前公開”的形式發(fā)表在《Cell》雜志上。

研究人員表示，這將有助于了解SARS-COV-2在體內(nèi)的作用機制、為什么有些人更易感以及如何最好地尋找治療方法。

最易被感染的3種細胞類型

疫情爆發(fā)初始，Ordovas-Montanes和Shalek就開始研究整個人類呼吸系統(tǒng)和腸道中的不同細胞類型，此外還收集了非人類靈長類動物和小鼠細胞的數(shù)據(jù)。今年2月，在多機構(gòu)的通力合作下，他們開始深挖這些數(shù)據(jù)。

SARS-CoV-2病毒是通過其刺突蛋白與人體細胞上的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）的受體結(jié)合。而TMPRSS2酶有助于激活新冠病毒的刺突蛋白，從而幫助病毒進入宿主細胞。這引發(fā)了Ordovas-Montanes和Shalek及其同事的思考：呼吸和腸道組織中的哪些細胞同時表達ACE2和TMPRSS2？

為了解決這個問題，研究小組轉(zhuǎn)向了單細胞RNA測序技術(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有極少數(shù)（遠低于10％）的人類呼吸道細胞和腸道細胞同時產(chǎn)生ACE2和TMPRSS2。這些細胞分為三種類型：鼻腔中分泌粘液的杯狀細胞（goblet secretory cells）；肺部的Ⅱ型肺泡細胞（type II pneumocytes），有助于維持肺泡功能；還有一種吸收性腸上皮細胞，分布在小腸內(nèi)，參與營養(yǎng)吸收。從非人類靈長類動物中采樣的樣本顯示出了相似的易感細胞模式。

無獨有偶，4月23日，《Nature Medicine》雜志發(fā)表了題為“SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes”的文章。來自Wellcome Sanger研究所和荷蘭格羅寧根大學(xué)醫(yī)學(xué)中心等機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)，可以激活SARS-CoV-2進入的受體蛋白ACE2和TMPRSS2蛋白酶在不同器官的細胞中表達，包括在鼻氣道中所有細胞中。而在產(chǎn)生粘液的杯狀細胞和纖毛細胞中，這兩種COVID-19病毒蛋白的含量最高。這最有可能是SARS-CoV-2最初感染途徑。

https://doi.org/10.1038/s41591-020-0868-6

干擾素：有利or有弊

回過頭來，一旦了解了哪些細胞容易被感染，研究人員就可以繼續(xù)下一步研究：這些細胞如何工作？這些細胞中是否有任何對病毒生命周期至關(guān)重要的東西？

于是有了這項研究的第二個發(fā)現(xiàn)。研究人員觀察到，ACE2基因的表達似乎與被干擾素打開的基因有關(guān)。我們知道，干擾素是機體對病毒感染產(chǎn)生的一種細胞因子，通過干擾病毒復(fù)制并激活免疫細胞來幫助抵抗感染。它還開啟了一組獨特的基因，可以幫助細胞抵抗感染。先前的研究表明，ACE2在幫助肺細胞耐受損傷中發(fā)揮作用。但這是首次證明，ACE2與干擾素反應(yīng)相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)表明，新冠病毒可能已經(jīng)進化為利用宿主細胞的天然防御能力，劫持了一些蛋白質(zhì)以供自己使用。

由于干擾素對病毒感染具有如此眾多的有益作用，因此有時可用于治療乙型肝炎和丙型肝炎等感染。最新研究結(jié)果表明，干擾素在對抗COVID-19中的潛在作用可能很復(fù)雜。一方面，它可以激活抵抗感染的基因或幫助細胞抵抗損傷，但另一方面，它可以提供額外的靶標(biāo)，幫助病毒感染更多的細胞。

這或許也解釋了，為什么在某些患者中干擾素能夠抵抗病毒，而在另一些患者中，干擾素則促進了更多的感染。研究人員希望能夠找到平衡點，以保持有效的抗病毒反應(yīng)而不產(chǎn)生更多的靶細胞來感染病毒。

將來，研究小組還希望探索該病毒在其靶向細胞中的作用，并研究兒童和成人的組織樣本，以了解為什么年輕人患COVID-19不那么嚴(yán)重。

參考資料：

[1] How SARS-CoV-2 getsinto respiratory tissue—and how it may exploit one of our defenses

[2] Researchers identify cells likely targeted by COVID-19 virus

[3]《細胞》最新研究：新冠病毒突破人體防線的能力，真的太強了！

[4]Connecting SARS-CoV-2 Dots: Pinpointing Targeted Cells and Exploring Interferon’s Intriguing Role