近日，中國(guó)PI3K抑制劑研究領(lǐng)域迎來諸多新進(jìn)展。不僅諾華的PI3K抑制劑BYL719在中國(guó)獲批三項(xiàng)針對(duì)乳腺癌的臨床試驗(yàn)，信達(dá)生物的PI3Kδ特異性抑制劑parsaclisib也在惰性淋巴瘤患者中完成中國(guó)關(guān)鍵性注冊(cè)臨床試驗(yàn)首例給藥。這些消息的到來再次引起了人們對(duì)PI3K這一靶點(diǎn)的關(guān)注。

PI3K全稱為磷脂酰肌醇-3-激酶，于上世紀(jì)八十年代被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)。由于其在癌癥發(fā)生和進(jìn)展中起的重要作用，已成為研究人員開發(fā)癌癥靶向藥的熱門靶點(diǎn)之一。目前，全球范圍內(nèi)有四款PI3K抑制劑已獲批上市，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，還有至少四十款PI3K抑制劑正在臨床研究之中。在中國(guó)，尚無PI3K抑制劑獲批上市，但企業(yè)已通過外部引進(jìn)和自主研發(fā)的方式積極投身到這一領(lǐng)域的研發(fā)之中，十多款PI3K抑制劑在研藥已邁入到臨床階段。

PI3K信號(hào)通路與癌癥

PI3K/AKT/mTOR(哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白)是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)通路之一，在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)、存活、代謝和血管生成過程中起著重要作用。然而，PI3K/AKT/mTOR通路的過度激活不僅會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)展，還會(huì)引起耐藥性的產(chǎn)生。在乳腺癌、結(jié)直腸癌和血液癌癥等幾乎所有的人類癌癥中，幾乎都存在PI3K/AKT/mTOR通路失調(diào)的現(xiàn)象。

研究發(fā)現(xiàn)，PI3K信號(hào)通路的過度活躍與腫瘤的進(jìn)展、腫瘤微血管密度的增加、癌細(xì)胞的趨化性和侵襲性增強(qiáng)有顯著的相關(guān)性，因此，PI3K信號(hào)通路被研究人員視為開發(fā)癌癥治療藥物的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一。

▲PI3K–AKT–mTOR信號(hào)通路（圖片來源：參考資料[3]）

PI3K由三個(gè)亞基組成。根據(jù)其不同的結(jié)構(gòu)和特定的底物，PI3K分為3類：I類、II類和III類。I類PI3K是與人類癌癥最相關(guān)的類型，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ四個(gè)亞型。II類PI3K和III類PI3K主要控制膜運(yùn)輸，間接調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。其中，II類PI3K成員包括PI3KC2α、PI3KC2β和PI3KC2γ三個(gè)亞型，III類PI3K由催化亞基Vps34和調(diào)節(jié)亞基 Vps15組成。

目前，研究人員開發(fā)的PI3K抑制劑種類很多，但根據(jù)它們的作用機(jī)制，大致可以分為三類：廣譜型的PI3K抑制劑（pan-PI3K）、亞型特異性的PI3K抑制劑，以及同時(shí)靶向PI3K/mTOR的雙重抑制劑。

全球四款PI3K抑制劑獲批，三款正在中國(guó)開發(fā)

全球范圍內(nèi)，現(xiàn)共有四款PI3K抑制劑獲批上市，分別為吉利德（Gilead）的idelalisib、拜耳醫(yī)藥（Bayer）的copanlisib、Verastem公司的duvelisib以及諾華（Novartis）的alpelisib（BYL719）。

雖然都是PI3K抑制劑，但這四種藥物的具體作用靶點(diǎn)并不相同。吉利德的idelalisib是全球首個(gè)獲批的PI3K抑制劑，針對(duì)的靶點(diǎn)是PI3Kδ。Copanlisib是拜耳開發(fā)的一種廣譜型PI3K抑制劑，對(duì)惡性B細(xì)胞中表達(dá)的PI3K-α和PI3K-δ兩種亞型有很好的抑制性。而Verastem公司的duvelisib是一種能夠同時(shí)抑制PI3Kδ和PI3Kγ的雙重抑制劑，這兩種蛋白激酶幫助支持癌變B細(xì)胞的生存和增長(zhǎng)。這三種藥物目前獲批的適應(yīng)癥主要是血液癌癥，包括慢性淋巴細(xì)胞白血病、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤以及濾泡性淋巴瘤。

表1：全球范圍內(nèi)已獲批上市的PI3K抑制劑

與上述三種藥物不同，諾華公司的alpelisib（BYL719）是一款小分子α特異性PI3K（PI3Kα）抑制劑，它獲批的適應(yīng)癥為攜帶PIK3CA基因突變的HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。研究發(fā)現(xiàn)，大約40％的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者攜帶PIK3CA基因突變。

在中國(guó)，這四種藥物均未獲批上市。不過，除了idelalisib外，其它三種藥物均已在中國(guó)獲批臨床研究。公開信息顯示：拜耳的copanlisib正在中國(guó)非霍奇金淋巴瘤患者中開展兩項(xiàng)3期臨床研究；Verastem公司的duvelisib正在中國(guó)開展針對(duì)濾泡性淋巴瘤等適應(yīng)癥的2期研究；諾華的BYL719近日剛在中國(guó)獲批HR+/HER2-、PIK3CA突變的晚期乳腺癌女性（絕經(jīng)后）和男性患者中開展臨床。

值得注意的是，石藥集團(tuán)擁有Verastem公司的duvelisib在中國(guó)（含香港、澳門和臺(tái)灣地區(qū)）的獨(dú)家許可權(quán)。

中國(guó)公司加入PI3K抑制劑研發(fā)大軍

近年來，隨著幾款PI3K抑制劑相繼成功獲批上市，這一靶點(diǎn)更是受到了醫(yī)藥企業(yè)的青睞，許多中國(guó)企業(yè)通過外部引進(jìn)或自主研發(fā)的方式紛紛加入了PI3K抑制劑的研發(fā)大軍。

表2：中國(guó)PI3K抑制劑研發(fā)概況

根據(jù)公開資料，已經(jīng)至少有十家中國(guó)公司在進(jìn)行PI3K抑制劑的開發(fā)，且已邁入到臨床階段。研究進(jìn)展較快的幾款候選藥物有信達(dá)生物的parsaclisib、瓔黎藥業(yè)的YY-20394、圣和藥業(yè)的SHC014748M等，均已進(jìn)入2期臨床。其中，parsaclisib是信達(dá)生物從Incyte引進(jìn)來的一款PI3Kδ特異性抑制劑，該藥剛在一項(xiàng)治療濾泡淋巴瘤/邊緣區(qū)淋巴瘤的2期關(guān)鍵性注冊(cè)臨床研究中完成中國(guó)首例患者給藥。

從作用機(jī)制來看，這些候選藥中以靶向PI3Kδ或PI3Kα的單靶點(diǎn)特異性抑制劑居多。不過，也有企業(yè)在開發(fā)雙靶點(diǎn)抑制劑。例如，愛德程醫(yī)藥和浙江大學(xué)聯(lián)合開發(fā)的AL58805是一款可同時(shí)靶向PI3K和mTOR的雙重抑制劑，石藥集團(tuán)從Veraste公司引進(jìn)的duvelisib是一款PI3Kγ/PI3Kδ雙重抑制劑。

在適應(yīng)癥選擇方面，目前進(jìn)入臨床的這些藥物主要以濾泡淋巴瘤、外周T細(xì)胞淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病等血液癌癥為主，少數(shù)也在乳腺癌等其它實(shí)體瘤中開展研究。例如，正大天晴的TQ-B3525也在HR+/HER2-、PIK3CA基因改變的晚期乳腺癌中進(jìn)行試驗(yàn)。

小結(jié)

中國(guó)PI3K抑制劑研發(fā)目前正處于活躍的狀態(tài)，不僅境外獲批的藥物在中國(guó)積極開展研究，許多中國(guó)企業(yè)研發(fā)的PI3K抑制劑候選藥也已進(jìn)入臨床。在適應(yīng)癥的選擇上，這些在研藥物以惡性淋巴瘤、白血病等血液腫瘤為主，這主要與PI3K在血液癌癥中扮演的重要角色有關(guān)。

不過，我們也看到，中國(guó)目前的在研PI3K抑制劑大部分還處于1期或2期臨床階段，離獲批上市還有距離。希望這些PI3K抑制劑候選藥研究順利進(jìn)行，早日惠及患者。

參考資料：

[1]Yang et al. (2019) .Targeting PI3K in cancer: mechanisms and advances in clinical trials. Molecular Cancer. From https://doi.org/10.1186/s12943-019-0954-x

[2]Ghoneum, A., & Said, N. (2019). PI3K-AKT-mTOR and NFκB Pathways in Ovarian Cancer: Implications for Targeted Therapeutics. Cancers, doi:10.3390/cancers11070949

[3]Janku, F., Yap, T. A., & Meric-Bernstam, F. (2018). Targeting the PI3K pathway in cancer: are we making headway? Nature Reviews Clinical Oncology. doi:10.1038/nrclinonc.2018.28

[4] 中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記信息與公司平臺(tái). From http://www.chinadrugtrials.org.cn/

[5] 企業(yè)官網(wǎng)及公開信息