RNA療法可以作用的靶點(diǎn)的多樣性引起學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)和制藥公司的極大興趣。隨著獲批上市的RNA療法越來越多，產(chǎn)生的商業(yè)銷售收入越來越高，該領(lǐng)域的投資規(guī)模也在增長(zhǎng)。4月27日，Nature Reviews Drug Discovery雜志發(fā)表了一篇題為”RNA therapeutics on the rise”的文章，分析了針對(duì)RNA療法開發(fā)公司的投資數(shù)據(jù)和產(chǎn)品管線。

投資方向

為了理解RNA療法的投資方向，該文章將RNA藥物分為三類：寡核苷酸、mRNA和與RNA相關(guān)的小分子，分別分析了各方向具有代表性的私人公司和上市公司（圖1a，b）。

從2015年到2020年，開發(fā)寡核苷酸療法的上市公司的市值增長(zhǎng)了94.2％。自2015年以來，Moderna Therapeutics、BioNtech和CureVac這三家代表性mRNA療法公司共獲得了28億美元的投資。值得注意的是，Moderna在2018年創(chuàng)下了生物技術(shù)公司IPO最高記錄，當(dāng)時(shí)市值達(dá)到了76億美元。此外，自2017年以來，開發(fā)RNA相關(guān)小分子的公司已募集了大量資金，這其中包括開發(fā)直接靶向RNA相關(guān)藥物的公司（Arrakis、Expansion、Skyhawk和Ribometrix獲得2.62億美元投資）和開發(fā)靶向表觀轉(zhuǎn)錄組相關(guān)蛋白相關(guān)藥物的公司（Accent、Storm、Gotham和Twentyeight-Seven Therapeutics 獲得1.94億美元投資）。

圖1 | RNA療法的財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)和管線特征。a. 私營(yíng)RNA療法公司的籌款情況。b.上市RNA療法公司的市值。c. RNA療法可靶向治療的疾病。d. RNA療法的研發(fā)階段。e. 獲批RNA療法的銷售額。* 2020年的預(yù)計(jì)銷售額。（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

管線

RNA療法領(lǐng)域的投資已在全球范圍內(nèi)轉(zhuǎn)化為豐富而多樣化的管線（圖1c，d）。作者分析了Informa Pharma Intelligence的Biomedtracker數(shù)據(jù)庫(kù)中的431種RNA靶向藥物開發(fā)項(xiàng)目（包括mRNA疫苗），這些候選藥物中有63％處于pre-IND階段，32％處于早期臨床試驗(yàn)（I或II期）階段，3％處于III期臨床試驗(yàn)階段，還有5種藥物正在等待監(jiān)管的批準(zhǔn)決定。

腫瘤是RNA療法的主要開發(fā)方向，寡核苷酸類候選藥物中針對(duì)腫瘤的項(xiàng)目占22%，mRNA候選分子中腫瘤項(xiàng)目占45％。由于N?乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯(lián)和脂質(zhì)納米顆粒途徑可將寡核苷酸有效遞送到肝細(xì)胞中，還有60多個(gè)候選藥物是開發(fā)用于治療肝病毒、以肝臟為中心的遺傳性疾病以及心臟代謝異常。另外，寡核苷酸的鞘內(nèi)遞送可以實(shí)現(xiàn)藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛分布，從而促成了用于治療脊髓性肌萎縮的外顯子跳躍寡核苷酸nusinersen（Spinraza; Biogen）獲得FDA批準(zhǔn)，其它40多種用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的寡核苷酸候選藥物也正在開發(fā)中。

當(dāng)前COVID-19在全球大流行，mRNA技術(shù)異軍突起，在快速開發(fā)疫苗方面顯示出了可觀的潛力，第一批臨床級(jí)mRNA疫苗（mRNA-1273，Moderna）在新冠病毒遺傳序列公布一個(gè)月內(nèi)迅速設(shè)計(jì)合成，目前處于I期臨床試驗(yàn)中。

從罕見病到常見病

在罕見病領(lǐng)域，尤其是在神經(jīng)系統(tǒng)疾病和肝病的治療中，RNA療法已獲得很大的成功。在21種處于晚期臨床開發(fā)階段的RNA療法中，有18種獲得了孤兒藥資格認(rèn)定（表1）。迄今為止，商業(yè)化最成功的藥物是nusinersen。截至2019年底，其銷售額已累計(jì)達(dá)47億美元（圖1e）。目前已獲批的兩種靶向肝臟mRNA的siRNA藥物是patisiran（Onpattro；Alnylam）和givosiran（Givlaari；Alnylam），分別用于治療遺傳性甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白淀粉樣變性和急性肝卟啉癥，其中patisiran在2019年上市的第一年全年銷售額已超1.5億美元，預(yù)計(jì)2020年將增長(zhǎng)一倍左右。

表1 部分已獲批和在研RNA療法

來源：Nature Reviews Drug Discovery

目前，寡核苷酸療法在肌肉疾病中的前景尚不清晰。迄今為止，eteplirsen（Exondys 51；Sarepta）和golodirsen（Vyondys 53；Sarepta）治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者可改善肌肉功能的證據(jù)仍不充分，并且這類療法有可能被在研基因療法超越。盡管如此，eteplirsen的商業(yè)化還是很成功的，截至2019年底，該藥的銷售額已累計(jì)8.4億美元（圖1e）。此外，治療肌肉疾病的寡核苷酸藥物仍獲得了大量投資。未來，寡核苷酸可能會(huì)以抗體偶聯(lián)物或肽偶聯(lián)物的形式表現(xiàn)出更好的肌肉吸收。

針對(duì)心血管疾病的RNA療法也正在開發(fā)中。靶向PCSK9的siRNA藥物inclisiran在三項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中均達(dá)到了所有主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，安全性良好，在每年兩次皮下注射后，與PCSK9單抗藥物alirocumab和evolocumab降低LDL-C的療效相當(dāng)。此外，在近期公布的一項(xiàng)TQJ230（一種靶向LPA mRNA的反義寡核苷酸）的II期臨床試驗(yàn)中，每周注射20 mg或每4周注射60mg TQJ230后，超過90％的患者脂蛋白(a)的濃度低于50 mg/ dl（心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加的一個(gè)閾值）。值得注意的是，諾華最近以97億美元收購(gòu)了inclisiran的開發(fā)商Medicines Company，并于2019年啟動(dòng)了TQJ230的大型III期臨床試驗(yàn)。

結(jié)論

RNA療法領(lǐng)域已經(jīng)取得了一定的成功：不僅已有多種寡核苷酸藥物獲批，還有大量候選療法處于III期臨床試驗(yàn)中。而當(dāng)前有大量投資投向RNA療法，可能會(huì)促成該領(lǐng)域的進(jìn)一步突破，使得更多類型和用于更多疾病領(lǐng)域的藥物獲批。

參考資料：

1# Feng Wang et al. RNA therapeutics on the rise. Nature Reviews Drug Discovery (2020)