1型糖尿病的致病原因是機體自身免疫破壞了分泌胰島素的β細胞。臨床上移植胰島細胞雖具有治愈糖尿病的潛力，但存在胰腺供體稀少的問題。4月27日，在Nature Biotechnology上發(fā)表的一項新研究中，來自德國環(huán)境健康研究中心、德國糖尿病研究中心和慕尼黑工業(yè)大學等多家機構的研究人員開發(fā)出了一種優(yōu)化版的多能干細胞分化方案，可在體外產生具有優(yōu)異葡萄糖反應和胰島素分泌性能的β細胞。

圖片來源：Nature Biotechnology

人類多能干細胞（胚胎干細胞或誘導性多能干細胞）可以分化為人體的各種細胞類型，具有無限的自我更新能力。因此，多能干細胞是產生細胞替代療法所需特殊細胞類型（如用于糖尿病患者的β細胞）的最佳來源。

然而，由于分化步驟非常多，現有的β細胞體外分化方案很繁雜。整個過程需要近20種信號蛋白和小分子來調節(jié)細胞的生長和分化，持續(xù)時間至少4個星期。而且并非所有多能干細胞都會分化為目標細胞，其中一些細胞會采用錯誤的分化路徑，這可能會導致高度異質性的細胞群形成，包括出現功能不完全的β細胞。

在這項新研究中，研究人員嘗試提高由干細胞分化而來的β細胞的質量。具體來說，他們找到了一種途徑，可使干細胞培養(yǎng)物中充滿高度特化的胰腺祖細胞，這類祖細胞可能提高干細胞靶向分化為β細胞的可能性。

“從發(fā)育生物學中我們了解到胰腺祖細胞在內胚層階段已經被特化，這是分化的第一步。我們需要確認對于人類多能干細胞分化是否同樣如此?！闭撐耐ㄓ嵶髡逪eiko Lickert教授解釋道。

為了調查這一問題，研究人員首先著手探究是否可以更好地控制內胚層質量及其分化為特定胰腺祖細胞的能力，結果發(fā)現單克隆抗體CD177可以標記內胚層的一個亞群，此亞群可以有效且同質分化為特定的胰腺祖細胞。

CD177標記的內胚層亞群可以更有效地分化為胰腺祖細胞（圖片來源：Nature Biotechnology）

接著，研究人員發(fā)現，如果在內胚層階段分離出表達CD177的細胞亞群，可增加特定胰腺祖細胞的生成，最終這些細胞將分化為更成熟、功能更強的β細胞，它們不僅對葡萄糖的響應更好，還改善了胰島素分泌模式。

CD177純化后的內胚層可產生更多成熟、功能更強的β細胞（圖片來源：Nature Biotechnology）

當前的β細胞分化方案會產生異質性很高的細胞群，其中不僅包含β細胞，還包含剩余未分化的胰腺祖細胞或來自不同譜系的細胞類型。而此項新方案中，通過CD177純化這一步驟不僅可以提高生成的β細胞的同質性和質量，還可以提高臨床安全性，因為最終獲得的細胞群中不再含有多能干細胞。這是用于1型糖尿病患者治療的干細胞衍生β細胞替代療法向臨床轉化的關鍵一步。

Heiko Lickert教授說：“有了CD177，我們在早期階段就可以看到細胞是否在正確的分化軌道上。這可以幫助節(jié)省大量的時間、精力和金錢?！?

此外，由于經升級版的分化方案生成的β細胞與人體β細胞更為相似，因此，此項優(yōu)化后的β細胞分化方案將有助于建立模擬人類胰腺的疾病模型系統(tǒng)。同時，能夠產生功能性β細胞的分化方案也有望助力糖尿病藥物的篩選。

相關論文：

[1] Pallavi U et al. Generation of pancreatic β cells from CD177+ anterior definitive endoderm. Nature Biotechnology (2020)

參考資料：

1# Beta cells from stem cells: Potential for cell replacement therapy（來源：Science Daily）