近日，摩根士丹利發(fā)布報(bào)告，首次給予諾誠(chéng)健華“增持”投資評(píng)級(jí)，目標(biāo)價(jià)17.5港元。諾誠(chéng)健華研發(fā)管線(xiàn)中的核心產(chǎn)品包括BTK抑制劑及兩種成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）抑制劑，用于治療非霍奇金淋巴瘤、實(shí)體瘤等。據(jù)市場(chǎng)研究報(bào)告預(yù)測(cè)，隨著非霍奇金淋巴瘤發(fā)病率的不斷攀升，2018年至2030年，國(guó)內(nèi)BTK抑制劑增長(zhǎng)率達(dá)34.5%，2030年市場(chǎng)規(guī)模達(dá)26億美元。

BTK抑制劑淺析

布魯頓酪氨酸激酶（BTK）常表達(dá)于B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞，在T細(xì)胞中不表達(dá)。BTK的主要功能包括參與B細(xì)胞的發(fā)育成熟、參與B細(xì)胞的增殖和凋亡等，因此，BTK在B淋巴細(xì)胞的生成中扮演著不可或缺的角色，對(duì)B細(xì)胞受體信號(hào)通路（BCR）起到關(guān)鍵的作用。

在B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）和套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）等血癌細(xì)胞中，均檢測(cè)到BTK活性的增加，BTK功能的異?；钴S抑制B細(xì)胞的正常分化和凋亡，因此BTK抑制劑是常見(jiàn)的淋巴瘤治療方案。BTK抑制劑可通過(guò)抑制BTK信號(hào)通路，有效阻止腫瘤從B細(xì)胞遷移至適宜腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的淋巴組織，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮治療腫瘤的作用。

表1 伊魯替尼、阿卡替尼、澤布替尼基本信息

依魯替尼（Ibrutinib）是全球首個(gè)獲批的BTK抑制劑，屬于第一代BTK抑制劑。在套細(xì)胞淋巴瘤治療的臨床應(yīng)用中，客觀(guān)緩解率（ORR）達(dá)到68%，完全緩解率（CR）達(dá)21%，因其顯著療效引發(fā)了強(qiáng)烈轟動(dòng)。但是，依魯替尼是一種BTK可逆制劑，同樣會(huì)抑制EGFR、ITK和Tec等靶點(diǎn)，造成一定的毒副作用。如臨床數(shù)據(jù)顯示停藥后部分患者出現(xiàn)進(jìn)行性疾病，如Richter綜合征或CLL等。2019年依魯替尼全球銷(xiāo)售額超80億美元，在全球最暢銷(xiāo)藥物排行榜上排名第五。2018年10月，依魯替尼降價(jià)65%進(jìn)入中國(guó)醫(yī)保目錄，價(jià)格為每盒7000元。

但依魯替尼并非神藥，局限性包括兩點(diǎn)，一是對(duì)BTK靶點(diǎn)的抑制不夠徹底，癌細(xì)胞可能逃脫抑制而耐藥；二是特異性不夠強(qiáng)，除了BTK，還會(huì)抑制EGFR、Tec等靶點(diǎn)，造成皮疹、腹瀉等副作用。

阿卡替尼（Acalabrutinib）由阿斯利康研發(fā)，是一種新型不可逆的第二代BTK抑制劑。與依魯替尼相比，阿卡替尼選擇性更強(qiáng)，大幅降低了EGFR、Tec的脫靶活性，導(dǎo)致其不良反應(yīng)和耐藥性發(fā)生率更低。從治療套細(xì)胞淋巴瘤的臨床數(shù)據(jù)上看，阿卡替尼ORR達(dá)80%，CR達(dá)40%，療效更勝一籌。

澤布替尼（Zanubrutinib）由百濟(jì)神州研發(fā)，2019年11月獲FDA加速批準(zhǔn)用于二線(xiàn)治療既往接受過(guò)至少一項(xiàng)療法的成年套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者，是首款FDA批準(zhǔn)上市的中國(guó)本土原研抗癌藥。澤布替尼治療MCL的結(jié)果顯示，ORR達(dá)83.7%，CR達(dá)77.9%，療效較伊布替尼和阿卡替尼優(yōu)勢(shì)明顯。

表2 伊魯替尼、阿卡替尼、澤布替尼臨床數(shù)據(jù)對(duì)比

BTK抑制劑市場(chǎng)規(guī)模

在三款上市的BTK抑制劑中，依魯替尼和阿卡替尼已實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。數(shù)據(jù)顯示，2019年BTK抑制劑整體市場(chǎng)規(guī)模已超過(guò)80億美元。據(jù)Frost&Sullivan預(yù)測(cè)，隨著新產(chǎn)品和新適應(yīng)癥的陸續(xù)獲批，BTK抑制劑在腫瘤患者中的滲透率將進(jìn)一步提升，到2030年全球銷(xiāo)售額將達(dá)到178億美元。

然而，從市場(chǎng)份額的角度，依魯替尼一家獨(dú)大，完全壟斷了該市場(chǎng)。自2014年至2019年，依魯替尼的銷(xiāo)售額分別為6.92億美元、13.48億美元、28.31億美元、44.46億美元、62.05億美元和80.85億美元，占據(jù)了BTK抑制劑市場(chǎng)98%以上的市場(chǎng)份額。

從增速的角度，盡管增速持續(xù)放緩，但2019年仍保持著30%的高增速。隨著適應(yīng)癥的擴(kuò)大，依魯替尼的銷(xiāo)售額或進(jìn)一步提升，有望在未來(lái)幾年內(nèi)進(jìn)入百億俱樂(lè)部。

圖1 依魯替尼銷(xiāo)售額及增速

與依魯替尼相比，阿卡替尼的表現(xiàn)差強(qiáng)人意。自2017年至2019年，銷(xiāo)售額分別為0.3億美元、0.62億美元和1.64億美元。盡管阿卡替尼增速明顯，市場(chǎng)潛力巨大，但與依魯替尼仍差距顯著。且隨著依魯替尼進(jìn)入國(guó)內(nèi)醫(yī)保，實(shí)現(xiàn)以量換價(jià)，筆者認(rèn)為，短期內(nèi)依魯替尼霸主地位牢不可撼。

圖2 阿卡替尼銷(xiāo)售額及增速

不過(guò)，市場(chǎng)上亦有不同的聲音。先發(fā)優(yōu)勢(shì)固然重要，但由于新藥研發(fā)的邏輯在于“沒(méi)有最好，只有更好”，同類(lèi)機(jī)制的藥物，后來(lái)者可以更好地實(shí)現(xiàn)揚(yáng)長(zhǎng)避短，導(dǎo)致Best in class往往落到后來(lái)者的身上，并“隨風(fēng)潛入夜”，慢慢搶奪先發(fā)者的市場(chǎng)。同靶點(diǎn)眾多項(xiàng)目一旦出現(xiàn)Best in class，其他的項(xiàng)目均被Me too，這些Me too新藥也只能在Best in class的市場(chǎng)縫隙中尋找機(jī)會(huì)。

但另一方面，Best in class是可遇而不可求的黑天鵝事件，只有當(dāng)首創(chuàng)新藥存在重大缺陷無(wú)法滿(mǎn)足臨床基本需求的時(shí)候，后來(lái)者方有重大切入機(jī)會(huì)。而諸如半衰期短、劑量大等缺陷，原研公司往往會(huì)及時(shí)推出跟進(jìn)藥物，并不會(huì)將大好河山拱手讓人。First in class的馬太效應(yīng)通常使其在競(jìng)爭(zhēng)中占據(jù)優(yōu)勢(shì)。

2020年，隨著百濟(jì)神州的澤布替尼和諾誠(chéng)健華的奧布替尼的上市，BTK抑制劑市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)將愈發(fā)激烈。放眼未來(lái)，恒瑞醫(yī)藥SHR1459、浙江導(dǎo)明DTRMWXHS-12、賽林泰CT-1530等BTK抑制劑項(xiàng)目正處于申報(bào)和臨床試驗(yàn)的不同階段。

但值得注意的是，關(guān)注BTK抑制劑的機(jī)會(huì)時(shí)，亦需要留意時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)，與時(shí)間賽跑。畢竟，新藥價(jià)值的最大因素在于時(shí)間，首創(chuàng)新藥上市5年后出現(xiàn)的Me too/better新藥在低價(jià)的仿制藥面前，或舉步維艱。