當?shù)貢r間5月8日，美國食品和藥物管理局（FDA）宣布已批準禮來（Eli Lilly）子公司Loxo Oncology開發(fā)的RET抑制劑Retevmo（selpercatinib）上市，用于治療出現(xiàn)RET基因融合或突變的非小細胞肺癌（NSCLC）、髓樣甲狀腺癌（MTC）和甲狀腺癌。Retevmo是第一種專門針對RET基因突變的癌癥患者的治療方法。此前Retevmo獲得了FDA授予的突破性療法認定和孤兒藥資格，其新藥申請也獲得了優(yōu)先審評資格。

RET基因位于10號染色體的長臂上，編碼一個受體酪氨酸激酶。在正常的神經(jīng)元、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)、甲狀腺C細胞、腎上腺髓細胞、泌尿生殖道細胞、睪丸生殖細胞都有表達。RET蛋白活化后會激活下游的信號通路（包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等），導致細胞增殖、遷移和分化。RET基因的激活突變與人的惡性腫瘤相關(guān)，但是RET基因如果失去了功能，則也導致很胃腸發(fā)育上的疾病，如先天性巨結(jié)腸。

Retevmo（selpercatinib，原名LOXO-292）是一種選擇性強的RET激酶抑制劑。Retevmo可能影響到腫瘤細胞和健康細胞，從而產(chǎn)生副作用。Retevmo是一種口服處方藥，每天服用兩次共120 mg或160 mg的劑量，具體服用劑量取決于體重（-/+50 kg），直到病情惡化或出現(xiàn)不可接受的毒性。

圖片來源：禮來官網(wǎng)

FDA此次批準是基于一項Retevmo治療三種類型癌癥患者的臨床試驗結(jié)果。在105例既往接受過鉑類藥物化療的RET融合陽性NSCLC成人患者中，患者的客觀緩解率（ORR）為64%。在獲得緩解的患者中，81%的患者緩解持續(xù)時間至少為6個月。這一試驗還對39例初治RET融合陽性NSCLC患者進行了療效評價。這些患者的ORR為84%。對于58%獲得緩解的患者的緩解持續(xù)時間至少為6個月。在12歲及以上攜帶RET突變的MTC成人和兒童患者中，55例經(jīng)治患者的ORR為69%，76%獲得緩解的患者緩解持續(xù)時間至少為6個月。在88例初治患者中，ORR為73%，61%獲得緩解的患者緩解持續(xù)時間至少為6個月。

美國癌癥研究學會（AACR） 在2014年提出針對精準癌醫(yī)學的創(chuàng)新性臨床試驗可分成兩大類，“Basket Trial”和“Umbrella Trial”。前者形象點說，某種靶點明確的藥物就是一個籃子， 將帶有相同靶基因的不同癌癥放進一個籃子里進行研究就是籃子試驗，“Basket Trial” 的本質(zhì)就是一種藥物應對不同的腫瘤，而RET抑制劑正是屬于Basket 試驗的一種。

同樣為RET抑制劑的Pralsetinib(BLU-667)，是由Blueprint Medicines公司研發(fā)。在今年年初時，Blueprint Medicines已啟動向美國食品和藥物管理局（FDA）滾動提交Pralsetinib治療RET融合陽性NSCLC患者的新藥申請（NDA）。2018年基石藥業(yè)與Blueprint Medicines達成協(xié)議，基石藥業(yè)獲得了Pralsetinib在中國大陸、香港、澳門和臺灣的獨家開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)，去年在I期注冊性試驗中完成首例中國患者給藥，上個月Blueprint Medicines公布了Pralsetinib用于治療RET基因變異甲狀腺癌的I/II期ARROW研究關(guān)鍵數(shù)據(jù)，客觀緩解率（ORR）達到60%, 90%的患者達到18個月的持續(xù)緩解。

數(shù)據(jù)來源：Blueprint Medicines

隨著Retevmo獲批，Pralsetinib提交申請，這兩種RET抑制劑的競爭也進入到白熱化階段。他們的之前為LOXO-292和BLU-667時就備受關(guān)注，現(xiàn)在Retevmo率先獲批，而未來RET抑制劑市場又將展開怎么的角逐呢？是Retevmo稱霸？還是Pralsetinib后來居上？又或者新的競爭者出現(xiàn)？我們將拭目以待。

參考來源：

1、FDA Approves First Therapy for Patients with Lung and Thyroid Cancers with a Certain Genetic Mutation or Fusion

2、RET基因突變和靶向藥物

3、【2019 CSCO】全新RET抑制劑泛癌種治療前沿進展！