當(dāng)?shù)貢r間5月11日，生物制藥公司GENFIT發(fā)布3期臨床試驗RESOLVE-IT的中期分析結(jié)果，候選藥物elafibranor用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）成人患者，未達(dá)到解決其纖維化惡化的主要終點，以及至少改善患者一個階段纖維化的關(guān)鍵次要終點。

RESOLVE-IT研究招募了1070例NASH（NAS大于或等于4，纖維化2期或3期）成年患者，評估了患者在ITT（意向治療）中接受elafibranor治療的療效。入組患者按2:1被隨機(jī)分配到每日一次elafibranor 120mg劑量組或安慰劑組，在隨訪72周后再次進(jìn)行肝活檢，以評估組織學(xué)終點（NASH緩解，無纖維化惡化或至少一個階段的纖維化改善）。在療效分析中，第72周沒有活檢結(jié)果的患者被視為無應(yīng)答者。

結(jié)果顯示，elafibranor治療組的應(yīng)答率為19.2%，安慰劑組為14.7%。在關(guān)鍵次要終點的分析中，elafibranor組中有24.5%的患者至少有一個階段的纖維化改善，而安慰劑組這一比例為22.4%。Elafibranor組均沒有顯示出具有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著影響。

圖源：公司官網(wǎng)

與代謝參數(shù)相關(guān)的另一個關(guān)鍵次要終點，包括至少一個階段的纖維化改善和代謝參數(shù)的變化（如非糖尿病患者的甘油三酯、非高密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、HOMA-IR和糖尿病患者的HbA1c），與安慰劑相比，elafibranor治療組沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義的差異。

GENFIT首席執(zhí)行官Pascal Prigent表示：“這項分析結(jié)果不僅對GENFIT團(tuán)隊，對患者和醫(yī)療護(hù)理人員來說都非常令人失望，因為NASH治療領(lǐng)域一直存在大量未滿足的醫(yī)療需求。在此前的NASH試驗中，安慰劑的應(yīng)答率一直徘徊在5％-9％之間，而此次試驗安慰劑組患者為何出現(xiàn)如此高的應(yīng)答率目前還沒有明顯的線索，我們團(tuán)隊正在積極審查完整的中期數(shù)據(jù)集，并將進(jìn)行額外的分析，以更清楚地了解原因。公司計劃在未來幾個月與監(jiān)管機(jī)構(gòu)分享詳細(xì)研究結(jié)果，并在監(jiān)管機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)下，就RESOLVE-IT試驗做出最終決定?！?

Prigent在最新電話會議上還表示：“公司將繼續(xù)按計劃推進(jìn)關(guān)于elafibranor的NIS4TM和3期臨床PBC（原發(fā)性膽管炎）項目，這些項目獨(dú)立于針對NASH的計劃，NASH試驗的失敗并不能預(yù)示elafibranor在PBC中出現(xiàn)相同的結(jié)果。此外，公司還計劃從業(yè)務(wù)發(fā)展的角度積極探索各種選擇，可能收購新資產(chǎn)，以填補(bǔ)NASH計劃留下的研發(fā)管線缺口。”

實際上在五年前，elafibranor在2期臨床試驗中也錯過了相同的主要終點。當(dāng)時，GENFIT將失敗歸咎于患者入組的失誤以及研究站點設(shè)置過多。并且設(shè)計了3期臨床的試驗計劃，將研究重點放在較晚期的NASH患者身上，這一變化曾讓不少人對此研究表示出質(zhì)疑。

Elafibranor是一種“first-in-class”過氧化物酶體增殖物激活受體α和δ（PPARα/δ）雙重激動劑，其靶向核受體PPARα和PPARδ，這兩種細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)在細(xì)胞代謝中介導(dǎo)多種生理過程，包括脂肪代謝、葡萄糖代謝平衡、炎癥反應(yīng)等。Elafibranor的這種雙重作用機(jī)制被認(rèn)為是為了避免重蹈研究性藥物seladelpar的“覆轍”，seladelpar是一種只針對PPARδ的藥物，研發(fā)企業(yè)Cymabay已經(jīng)停止其針對NASH和原發(fā)性硬化性膽管炎的研究，因為試驗時的活檢數(shù)據(jù)顯示，接受該藥物后一些患者出現(xiàn)肝臟受損。此外，elafibranor與其他PPAR受體激動劑還區(qū)別在于不會激活PPARγ受體，因此不會引起與PPARγ受體激活相關(guān)的毒副作用，如體重上升、浮腫、液體潴留，進(jìn)而增加患者的心血管疾病風(fēng)險。

盡管基于目前的3期試驗結(jié)果，GENFIT很可能無法走向上市審批的途徑，但數(shù)據(jù)分析可以確定elafibranor或在某些亞組患者上表現(xiàn)更好，這可以為該藥物在較窄的患者群體中進(jìn)行新的試驗鋪平道路。但是，如果進(jìn)一步分析也看不到優(yōu)勢的話，elabiranor將成為NASH領(lǐng)域失敗藥物的新成員，在該領(lǐng)域折戟的項目已包括吉利德ASK1抑制劑selonsertib、諾華和Conatus的泛caspase抑制劑emricasan。

參考來源：

1、Genfit’s elafibranor en route to NASH graveyard with phase 3 flop

2、GENFIT: Announces Results from Interim Analysis of RESOLVE-IT Phase 3 Trial of Elafibranor in Adults with NASH and Fibrosis