5月13日，全球首個(gè)PROTACs藥物人體試驗(yàn)（NCT03888612）最新數(shù)據(jù)在ASCO年會(huì)摘要中公布。

該I/II期臨床試驗(yàn)在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中評(píng)估了Arvinas公司（由PROTACs技術(shù)先驅(qū)Craig Crews教授創(chuàng)辦）的候選藥物ARV-110。ARV-110是基于PROTACs技術(shù)開發(fā)的一種靶向雄激素受體（AR）的口服蛋白降解劑。

去年10月23日，在第二屆靶向蛋白降解劑峰會(huì)上，Arvinas公布了ARV-110 I期試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)（來自10例患者）。分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)中三個(gè)劑量組（35 mg、70 mg、140 mg）均耐受性良好，無劑量限制毒性，未觀察到2級(jí)、3級(jí)或4級(jí)相關(guān)不良事件。

圖片來源：Journal of Clinical Oncology

而在此次摘要中，Arvinas更新了安全性相關(guān)數(shù)據(jù)和早期療效數(shù)據(jù)。

為了確定ARV-110的最大耐受劑量（maximum tolerated dose, MTD）和II期推薦劑量（recommended phase 2 dose, RP2D）,先前接受過至少2種治療（包括恩扎盧胺和/或阿比特龍）的mCRPC患者每日口服一次ARV-110。試驗(yàn)終點(diǎn)包括劑量限制毒性(DLTs)、不良事件(AEs)、藥代動(dòng)力學(xué)(PK)、生物標(biāo)志物(如AR突變分析)、RECIST和前列腺特異性抗原(PSA)響應(yīng)。

截至2020年1月，18例患者以4種劑量給藥：35 mg (n=3)、70 mg (n=4)、140 mg (n=8)、 280 mg (n=3)。12例患者接受過恩扎盧胺和阿比特龍治療；14例患者先前接受過化療。

安全性方面，18例患者中有1人出現(xiàn)了4級(jí)劑量限制毒性(280 mg)，1例出現(xiàn)了3級(jí)劑量限制毒性。未見其它相關(guān)3/4級(jí)不良事件(AEs)報(bào)道。療效方面，劑量在140 mg時(shí)達(dá)到了與臨床前抗腫瘤活性相關(guān)的水平。15例患者接受了PSA響應(yīng)評(píng)估（排除的3例患者均在140 mg治療組，1例因疾病進(jìn)展停止治療，2例在分析截至?xí)r兩周前剛剛開始接受治療），其中，8例患者的起始治療劑量≥140 mg。2例患者確認(rèn)PSA下降＞50%，均在140 mg 劑量組。1例患者出現(xiàn)了2種已知導(dǎo)致恩扎盧胺耐藥的AR突變。此外，有1例患者獲得了未經(jīng)確認(rèn)（確診掃描待定）的RECIST部分緩解。這些響應(yīng)在數(shù)據(jù)截至?xí)r（8+ and 21+ weeks of treatment）仍在持續(xù)。

研究人員認(rèn)為，總結(jié)來說，這些數(shù)據(jù)表明，迄今為止，ARV-110具有可接受的安全性特征；此外，對(duì)于恩扎盧胺/阿比特龍治療后的mCRPC顯示出抗腫瘤活性，有2例患者顯示獲得確認(rèn)的PSA響應(yīng)，其中1例與腫瘤減少有關(guān)。

PROTACs作用機(jī)制（圖片來源：Nature）

PROTACs全稱為Proteolysis-Targeting Chimeras，即蛋白水解靶向嵌合體，其結(jié)構(gòu)看起來像啞鈴一樣，通過一個(gè)“連接器“（linker）連接“興趣蛋白的配體”以及“E3泛素連接酶的招募配體”。也就是說，PROTACs分子的一端與靶蛋白結(jié)合，另一端與E3泛素連接酶結(jié)合。而E3泛素連接酶可通過將一種叫做泛素的小蛋白貼在靶蛋白上將其標(biāo)記為缺陷或受損蛋白。之后，細(xì)胞的蛋白粉碎機(jī)（即，蛋白酶體）會(huì)處理掉被標(biāo)記的靶蛋白。

作為全球首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新型靶向蛋白降解劑，ARV-110的I期試驗(yàn)結(jié)果備受關(guān)注，因?yàn)檫@些至關(guān)重要的數(shù)據(jù)可能會(huì)真正改變?nèi)藗儗?duì)PROTACs技術(shù)能否成藥的看法。

Arvinas總裁兼首席執(zhí)行官John Houston博士說：“我們很高興首次證明公司的PROTAC蛋白降解劑ARV-110能夠提供臨床療效。這對(duì)我們的技術(shù)平臺(tái)和靶向蛋白降解領(lǐng)域都是一個(gè)重要里程碑?！?

“我們的試驗(yàn)招募了先前接受過大量治療的患者，他們已經(jīng)嘗試了大多數(shù)可用的治療選擇。而ARV-110在這類難治性患者群體中首次被證明具有抗腫瘤活性。此外，我們很高興看到ARV-110迄今為止的安全性數(shù)據(jù)繼續(xù)支持劑量增加。”公司首席醫(yī)學(xué)官Ron Peck補(bǔ)充道。

參考資料：

1# ASCO年會(huì)摘要（來源：Journal of Clinical Oncology）

2# ASCO2020 摘要上線（來源：美中藥源）

3# Arvinas Announces Updated Phase 1 Data Demonstrating Clinical Activity of PROTAC® Protein Degrader ARV-110 in Patients with Refractory Prostate Cancer（來源：Arvinas）