在古希臘神話(huà)中，人類(lèi)一開(kāi)始是沒(méi)有火的。

泰坦巨神的后代普羅米修斯為解救饑寒交迫的人類(lèi)，偷取天火送給了人類(lèi)。從此，人類(lèi)從火中獲得了溫暖和光明，但是盜火這一舉措惹怒了萬(wàn)神之王宙斯，宙斯便將普羅米修斯捆綁在高加索山的萬(wàn)丈懸崖上，進(jìn)行日復(fù)一日的懲罰。

后來(lái)，人們就常常用普羅米修斯，比喻那些為了成全眾人而甘愿犧牲自己的勇士。

而今天我們要說(shuō)的事情，也關(guān)乎勇氣，關(guān)乎疫情肆虐之下人類(lèi)的未來(lái)。

渴望疫苗的解藥

我們先看看今天的疫情情況。

丁香園 丁香醫(yī)生疫情地圖

截至 5 月 18 日上午 8 時(shí)，全球累計(jì)確診新冠肺炎病例已經(jīng)超過(guò) 467 萬(wàn)例，死亡超過(guò) 31 萬(wàn)，疫情形勢(shì)仍然很?chē)?yán)峻。

一個(gè)基本形成的共識(shí)是，初步控制疫情可以靠國(guó)家的嚴(yán)格隔離和做好個(gè)人的衛(wèi)生工作，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，人類(lèi)依然迫切需要依靠新冠疫苗。

只有疫苗，才能實(shí)現(xiàn)真正意義上的「群體免疫」，從而遏制病毒擴(kuò)散。

然而，疫苗研發(fā)往往是個(gè)非常漫長(zhǎng)的過(guò)程。

下圖通常情況下的疫苗研發(fā)進(jìn)展。和藥物一樣，疫苗不是實(shí)驗(yàn)室里研究出來(lái)、就能直接上市給人用的，現(xiàn)在所有國(guó)家的疫苗在上市之前都必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)過(guò)程

臨床試驗(yàn)，先后分為 I 期、II 期和 III 期。

I 期臨床試驗(yàn)重點(diǎn)是觀察疫苗的安全性，確定人體對(duì)不同劑量的耐受情況。志愿者的規(guī)模較小，一般不超過(guò) 100 人。但是I期臨床試驗(yàn)也是最快的，通常 3 個(gè)月無(wú)毒副作用，便可進(jìn)入 II 期。

II 期臨床試驗(yàn)則會(huì)擴(kuò)大樣本量和目標(biāo)人群，目的是進(jìn)一步確認(rèn)疫苗的有效性和安全性，志愿者的規(guī)模一般是幾百人，這一步大概需要 3～6 個(gè)月時(shí)間。在 II 期臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，疫苗的免疫程序和劑量基本可以確定。

真正確定有效性、也是最為漫長(zhǎng)的一步，就是 III 期臨床試驗(yàn)。III 期臨床試驗(yàn)通常需要招募幾千上萬(wàn)名志愿者，耗時(shí)一年甚至是數(shù)年以上。

因此為何我們很難在今年看到疫苗上市，這其中的一個(gè)重要原因，就是因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)的 III 期臨床耗時(shí)非常長(zhǎng)。

早在 2 月 17 日，世界衛(wèi)生組織已經(jīng)在公開(kāi)聲明中表示，現(xiàn)在距離一款新冠疫苗成功問(wèn)世大概還需要 18 個(gè)月甚至更久。

人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)開(kāi)啟

然而，新冠疫情可能會(huì)持續(xù)數(shù)年時(shí)間，并非所有人能等待下去，目前全球每天都有幾千人死于新冠肺炎。

疫苗早一天上市，也許我們就能多挽回?cái)?shù)千條生命。

而為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，全世界的一些勇士們，做出了可能是最危險(xiǎn)的一個(gè)決定。

他們志愿報(bào)名參加一項(xiàng)計(jì)劃，叫做「1 Day Sooner」（再早一天）。

1 Day Sooner 所做的是征集人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)（Human Challenge Trials, HCT）的志愿者。最終入選 HCT 的志愿者在接受疫苗注射后，會(huì)直接接受注射新冠病毒，以測(cè)試疫苗效率。

1 Day Sooner 官網(wǎng)截圖

通常來(lái)說(shuō)，絕大多數(shù)疫苗的 III 期臨床試驗(yàn)，都不會(huì)在接種疫苗的志愿者身上直接接種病原體（無(wú)論是細(xì)菌還是病毒），因?yàn)檫@樣做存在一定的危險(xiǎn)性。

我們舉兩個(gè)例子，HPV（人乳頭狀瘤病毒）疫苗是人類(lèi)歷史上第一支真正可以預(yù)防癌癥的疫苗，主要是宮頸癌。因?yàn)榇蠖鄶?shù)宮頸癌都和 HPV 感染密切相關(guān)，因此阻斷 HPV 幾種高危亞型的感染，就大大降低宮頸癌的發(fā)病可能。

而 HPV 疫苗臨床試驗(yàn)的有效性評(píng)價(jià)終點(diǎn)指標(biāo)通常有兩個(gè)，一些國(guó)家采取的是接種者發(fā)生癌癥或者出現(xiàn)宮頸上皮內(nèi) 2 級(jí)以上瘤變，另外更多的國(guó)家采取的是 HPV 持續(xù)感染。但無(wú)論是哪一種，都不會(huì)在接種了疫苗的志愿者身上直接注射 HPV。

再比如說(shuō)埃博拉疫苗。

2015 年，美國(guó)疾控中心和塞拉利昂（西非國(guó)家，埃博拉疫情最嚴(yán)重的國(guó)家之一）聯(lián)合開(kāi)展了疫苗的 III 期臨床試驗(yàn)，這項(xiàng)試驗(yàn)將從塞拉利昂疫情一線(xiàn)的醫(yī)務(wù)人員中招募 6000 名志愿者，為他們接種埃博拉疫苗，然后對(duì)比他們與當(dāng)?shù)匚唇臃N者的患病比例，以評(píng)估該疫苗的有效性。

所以你可以看到，無(wú)論是 HPV 疫苗還是埃博拉疫苗，在臨床試驗(yàn)中都不會(huì)直接給志愿者接種病毒。

然而新冠病毒不一樣，人類(lèi)第一次面臨這樣的對(duì)手。

• 它和流感病毒一樣都是通過(guò)飛沫和接觸傳播，但是它的病死率卻比流感高得多；
• 它和丙肝病毒一樣都是 RNA 病毒，但丙肝已有治愈率超過(guò) 95% 的特效藥而它卻沒(méi)有（短期之內(nèi)估計(jì)也不會(huì)有）；
• 它和 SARS 病毒一樣都是冠狀病毒，但是它卻有大量的無(wú)癥狀感染者導(dǎo)致隱秘傳播的出現(xiàn)；
• 它和埃博拉一樣都引發(fā)了 PHEIC（國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件），但是它在短短幾個(gè)月內(nèi)的感染者數(shù)量已經(jīng)百倍于埃博拉出血熱一年的數(shù)量。

進(jìn)入 21 世紀(jì)后，人類(lèi)從來(lái)沒(méi)有被一種病毒打的如此狼狽，人類(lèi)也從來(lái)沒(méi)有對(duì)一種疫苗如此渴望。

所有人都希望疫苗能早日出來(lái)；為了讓疫苗早日出來(lái)，我們就需要采取特別的方法；而采取特別的方法，就要有人有勇氣站出來(lái)。

1 Day Sooner，再早一天

「1 Day Sooner」的初衷，就是希望疫苗早日出來(lái)，挽救更多的生命。哪怕是如它的名字翻譯（再早一天），也可能會(huì)挽回這個(gè)世界七千多條生命。

1 Day Sooner 官網(wǎng)截圖

需要指出的是，這個(gè)試驗(yàn)并非現(xiàn)在就給志愿者接種疫苗并接種病毒，因?yàn)楦鶕?jù)規(guī)定，只有某種新冠疫苗進(jìn)入 III 期臨床試驗(yàn)后，才會(huì)啟動(dòng) HCT。

傳統(tǒng)的 III 期臨床試驗(yàn)之所以耗時(shí)很長(zhǎng)，因?yàn)樗饕^察接種者在未來(lái)漫長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)是否會(huì)降低自然感染的風(fēng)險(xiǎn)，這存在很大的不確定性；

而 HCT 之所以能大大所短時(shí)間，因?yàn)樗靡环N最簡(jiǎn)單粗暴的方式進(jìn)行了測(cè)試——直接接種病毒。

這種做法當(dāng)然是最快的，可以迅速排除那些無(wú)效的疫苗，但也存在著很大的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)橐呙鐭o(wú)效，志愿者就很可能會(huì)被新冠病毒感染發(fā)病。

HCT 于全人類(lèi)來(lái)說(shuō)是一件幸事，于這些勇士來(lái)說(shuō)，則有一定的概率會(huì)是萬(wàn)丈深淵。

也許有人會(huì)問(wèn)，這樣的做法是否符合倫理？

事實(shí)上在幾天前（5 月 10 日），WHO 已經(jīng)針對(duì)新冠病毒疫苗的 HCT 專(zhuān)門(mén)出臺(tái)了一個(gè)文件，WHO 表示在道義上支持 HCT，并提出一些倫理上可接受的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)。

WHO 認(rèn)為，精心設(shè)計(jì)的 HCT 不僅可以加速新冠疫苗的研發(fā)，還可以使最終廣泛接種的疫苗可能更加有效。（Well designed challenge studies might thus not only accelerate COVID-19 vaccine developmen, but also make it more likely that the vaccines ultimately deployed are more effective）

無(wú)論是 WHO、1 Day Sooner 的組織者還是報(bào)名參與的志愿者，大家最關(guān)心的一個(gè)問(wèn)題就是：如果疫苗無(wú)效，死亡風(fēng)險(xiǎn)有多高？

新冠肺炎的病死率，一直處于變化當(dāng)中。

在 3 月初，WHO 認(rèn)為新冠肺炎的死亡率約為 3.4%。但后來(lái)，學(xué)界普遍認(rèn)為這個(gè)指標(biāo)是被高估的，因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)的無(wú)癥狀感染者比預(yù)先認(rèn)為的多得多，也就是說(shuō)有大量的無(wú)癥狀感染者沒(méi)有被列入確診患者之列，分母小了，數(shù)值就會(huì)偏高。

根據(jù)后來(lái)發(fā)表在《柳葉刀?傳染病學(xué)》上的一項(xiàng)研究，將那些可能未被檢測(cè)到的輕癥案例計(jì)入后，新冠病毒感染的死亡率約為 0.66%。

另外很重要的一點(diǎn)，新冠肺炎的死亡率跟年齡密切相關(guān)。

下面兩幅圖分別是中國(guó)大陸和美國(guó)不同年齡段的死亡率分布，無(wú)論是中國(guó)還是美國(guó)，75 歲以上老年人的死亡率都遠(yuǎn)高于年輕人。而在 30 歲以下的人群當(dāng)中，死亡率只有萬(wàn)分之三，風(fēng)險(xiǎn)還是非常低的。

新冠肺炎不同年齡段病死率（美國(guó)）

新冠肺炎不同年齡段病死率（中國(guó)）

因此，在 1 Day Sooner 的規(guī)劃當(dāng)中，最終入選的志愿者可能會(huì)限制年齡在 20～45 歲之間并且沒(méi)有潛在健康風(fēng)險(xiǎn)的人。

當(dāng)然，即便年輕人的死亡率只有萬(wàn)分之三，那也絕對(duì)不是零，對(duì)于 45 歲以下的感染者而言，有大約 18% 需要住院治療，還有 3% 可能會(huì)進(jìn) ICU。至于新冠肺炎是否會(huì)對(duì)肺或者其他臟器造成永久性損害，我們尚不清楚。

和大多數(shù)臨床試驗(yàn)一樣，志愿者會(huì)獲得一定的補(bǔ)償，比如交通費(fèi)、營(yíng)養(yǎng)費(fèi)等，但是想通過(guò)參加臨床試驗(yàn)賺錢(qián)就屬于異想天開(kāi)了。即便風(fēng)險(xiǎn)再低，這仍然是一項(xiàng)危險(xiǎn)的挑戰(zhàn)。

也許你會(huì)想，有哪個(gè)傻瓜會(huì)冒這些風(fēng)險(xiǎn)當(dāng)小白鼠呢？

那我要告訴你一個(gè)數(shù)字。截至目前，1 Day Sooner 在全球的報(bào)名人數(shù)，已經(jīng)達(dá)到 22694 人。

準(zhǔn)確來(lái)說(shuō)，這是 22694 名勇士。

1 Day Sooner 官網(wǎng)截圖

當(dāng)代普羅米修斯

讓我們回到 1796 年的那個(gè)夏天。

一名叫詹姆斯?菲普斯（James Phipps）的英國(guó)小男孩接受了一項(xiàng)非常冒險(xiǎn)的實(shí)驗(yàn)。他的胳膊上被醫(yī)生劃了道小口子，然后醫(yī)生將牛痘膿包中的液體注入詹姆斯的傷口中。

這個(gè)牛痘膿包的膿液，來(lái)自于鄉(xiāng)村里的擠奶女工。牛痘來(lái)自于牛的乳房，擠奶工在擠奶過(guò)程中會(huì)感染牛痘病毒，然后手上出現(xiàn)類(lèi)似天花的癥狀，但是牛痘的癥狀比天花輕微得多。

給詹姆斯接種牛痘愛(ài)德華·詹納醫(yī)生（Edward Jenner），他也被認(rèn)為是免疫學(xué)之父

根據(jù)醫(yī)生的詳細(xì)記載，到了第 7 天的時(shí)候，詹姆斯小朋友抱怨腋窩不舒服；第 9 天，他感到有些冷，食欲不振，另外還有一點(diǎn)頭疼；而到了第 10 天，詹姆斯完全康復(fù)了。

然而這個(gè)試驗(yàn)還沒(méi)有完，醫(yī)生做這個(gè)試驗(yàn)的最主要目的，是想看詹姆斯是否對(duì)天花免疫。幾個(gè)星期后的 7 月 1 日，醫(yī)生將天花膿液注入了詹姆斯的身體，然而如預(yù)想的那樣，詹姆斯并沒(méi)有被天花感染。

天花（牛痘）疫苗——人類(lèi)的第一支疫苗就這樣發(fā)明出來(lái)了。

縱觀人類(lèi)疫苗史，其實(shí)有眾多的疫苗都采用過(guò) HCT 的方式，流感疫苗、傷寒疫苗和登革熱疫苗等的臨床試驗(yàn)都曾經(jīng)在人體上直接接種病原體。

不僅僅是疫苗，為了醫(yī)學(xué)研究而甘愿獻(xiàn)身的勇士太多了。

第一個(gè)在自己身上插入心臟導(dǎo)管、打開(kāi)現(xiàn)代心臟病學(xué)的 Werner Forssmann 醫(yī)生，第一個(gè)在自己眼睛里接種衣原體、證實(shí)沙眼罪魁禍?zhǔn)椎臏w凡教授，第一個(gè)吞服幽門(mén)螺旋桿菌、證實(shí)它是造成大多數(shù)消化性潰瘍病因的 Barry Marshall 教授……

這樣的例子，在醫(yī)學(xué)史上數(shù)不勝數(shù)。

湯飛凡，1987～1958，1955 年首次分離出沙眼衣原體，他是世界上發(fā)現(xiàn)重要病原體的第一個(gè)中國(guó)人

在第一支天花疫苗問(wèn)世后兩個(gè)世紀(jì)，1980 年 5 月，世界衛(wèi)生大會(huì)正式宣告全世界人民永久擺脫了天花病毒，人類(lèi)消滅了這個(gè)困擾三千年的問(wèn)題。

而在宣布消滅天花病毒 40 周年后的今天，另外一個(gè)惡魔——新冠病毒——又卷土殺來(lái)，這也許又是一場(chǎng)漫長(zhǎng)的戰(zhàn)爭(zhēng)。

世界正在被疫情肆虐，但這個(gè)世界從來(lái)不缺乏勇士。他們或是向人們發(fā)出預(yù)警，或是奮斗在臨床一線(xiàn)，或是在接種疫苗后直面病毒感染。

他們是當(dāng)代普羅米修斯。