5月20日，阿斯利康（Astrazeneca）和默沙東（MSD）宣布，Lynparza（olaparib, 奧拉帕尼）在美國獲批用于同源重組修復（HRR）基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。美國FDA的批準是基于臨床III期PROfound試驗的結(jié)果，該試驗中，Lynparza在治療攜帶BRCA1和ATM基因突變的mCRPC患者時，rPFS達到7.4個月，而接受阿比特龍或恩雜魯肽治療的對照組這一數(shù)值為3.6個月。Lynparza將患者疾病進展或死亡風險降低66%（HR=0.34；p值<0.0001）。

PROfound是一項前瞻性、多中心、隨機化、開放標簽的臨床III期試驗，旨在檢驗Lynparza與恩扎盧胺（Enzalutamide）或阿比特龍（Abiraterone）相比在既往接受這2藥治療后病情進展且BRCA1/2、ATM或同源重組修復（HRR）通路中其他12個基因突變的mCRPC患者中的療效和安全性。主要終點是在攜帶BRCA1/2或ATM基因突變（HRR基因突變的亞群）的男性患者中的放射學無進展生存期（rPFS）。Lynparza還在整個HRR基因突變試驗人群中顯示了rPFS獲益，這是一個關(guān)鍵的次要終點，并且將疾病進展或死亡的風險降低了51%（HR=0.49；p值<0.0001），并將rPFS改善為5.8個月，而恩扎盧胺或阿比特龍的中位數(shù)為3.5個月。此次獲批的完整適應癥是用于治療既往接受恩扎盧胺或阿比特龍治療后病情進展的有害或疑似有害生殖系或體細胞HRR基因突變mCRPC成人患者。

2020年4月24日宣布的PROfound試驗的附加結(jié)果表明，在伴有mCRPC和BRCA1/2或ATM基因突變的男性中，與恩扎盧胺或阿比特龍相比，Lynparza在總生存期（OS）這一關(guān)鍵次要終點方面出現(xiàn)了具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善。結(jié)果顯示，Lynparza使死亡風險降低了31%（HR=0.69；p值=0.0175），并將中位數(shù)OS改善為19.0個月，而恩扎盧胺或阿比特龍的中位數(shù)OS為14.6個月。

PROfound試驗的主要研究者之一、西北大學Robert H.Lurie綜合癌癥中心副主任Maha Hussain說：“前列腺癌在精準醫(yī)療時代已經(jīng)落后于其他實體瘤。我對Lynparza的批準感到興奮，Lynparza現(xiàn)在為美國HRR基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）男性患者帶來了分子靶向治療。這項意義深遠的試驗是一項國際性的努力，我想感謝患者、他們的家人、研究者及其團隊使之成為可能。”

阿斯利康腫瘤業(yè)務部執(zhí)行副總裁Dave Fredrickson說：“今天標志著Lynparza在前列腺癌中的首次獲批。在PROfound試驗中，對于攜帶BRCA或ATM突變的男性，與恩扎盧胺（恩扎盧胺）或阿比特龍（阿比特龍）相比，Lynparza使中位放射學無進展生存期延長了一倍以上，是唯一一種改善總生存期的PARP抑制劑。這些結(jié)果進一步確立了HRR突變的基因組檢測應該是診斷和確定晚期前列腺癌男性治療方案的關(guān)鍵步驟。”

默沙東研發(fā)實驗室高級副總裁、全球臨床開發(fā)主管兼首席醫(yī)學官Roy Baynes說，“Lynparza是唯一一個獲得批準用于治療HRR基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）男性患者的PARP抑制劑。此次批準凸顯了基因組檢測對于幫助確定該患者群體中治療方案的重要性。我們很自豪能與阿斯利康合作，實現(xiàn)我們改善患者預后的總體目標。”

轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌

前列腺癌是男性第二大常見癌癥，2018年全球估計有130萬新發(fā)病例確診，并伴有很高的死亡率。前列腺癌的發(fā)生發(fā)展往往是由稱為雄激素的男性性激素所驅(qū)動，包括睪酮。轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）是一種嚴重的前列腺癌類型，患者的癌癥已經(jīng)擴散到身體的其它部位，而且即使體內(nèi)雄激素已經(jīng)被降到很低的水平，腫瘤仍然繼續(xù)增殖。盡管使用了雄激素剝奪療法來阻斷男性性激素的作用，mCRPC仍會在前列腺癌生長并擴散到身體其他部位。大約10-20%的晚期前列腺癌男性會在5年內(nèi)發(fā)生去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），其中至少84%在CRPC確診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移；在CRPC診斷時沒有出現(xiàn)癌轉(zhuǎn)移的男性中，有33%可能在兩年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移。盡管mCRPC男性患者的可用治療方法有所增加，但5年生存率仍然較低。

HRR基因突變

大約20-30%的mCRPC患者發(fā)生同源重組修復（HRR）基因突變。HRR基因可以精確修復正常細胞中受損的DNA。HRR缺陷（HRD）干擾正常細胞DNA修復機制，可導致正常細胞死亡。然而這一機制在癌細胞中表現(xiàn)出不一樣的結(jié)果，HRR通路的一個突變導致細胞生長異常，從而導致癌癥；不能正確修復DNA損傷導致基因組不穩(wěn)定，并助長癌癥生長。HRD是PARP抑制劑（如Lynparza）的一個有據(jù)可查的靶點。PARP抑制劑通過捕獲與DNA單鏈斷裂結(jié)合的PARP，阻斷DNA損傷修復機制，導致復制叉失速，引起DNA雙鏈斷裂，進而導致癌細胞死亡。

Lynparza

Lynparza是首個PARP抑制劑，也是首個阻斷同源重組修復缺陷（如BRCA1和/或BRCA2突變）細胞/腫瘤DNA損傷應答（DDR）的靶向治療藥物。用Lynparza抑制PARP導致PARP與DNA單鏈斷裂結(jié)合的捕獲，復制叉停滯，它們崩潰并產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂和癌細胞死亡。Lynparza正在一系列PARP依賴性腫瘤類型中進行檢測，這些腫瘤類型在DDR途徑中存在缺陷和依賴性。

Lynparza目前已在多個國家獲得批準，用于鉑類藥物敏感性復發(fā)性卵巢癌的維持治療。它在美國、歐盟、日本、中國和其他幾個國家被批準作為鉑類藥物化療有效后BRCA突變晚期卵巢癌的一線維持治療，它還在美國、日本和其他一些國家獲批用于既往接受過化療的生殖系BRCA突變、HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。Lynparza在美國和其他幾個國家獲批用于治療生殖系BRCA突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌。對卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的監(jiān)管審查正在進行中。Lynparza目前正在歐盟和其他司法管轄區(qū)接受監(jiān)管審查，作為HRR基因突變mCRPC男性患者的治療。

AstraZeneca和MSD正在轉(zhuǎn)移性前列腺癌（mCRPC）的其他試驗中測試Lynparza的治療效果，包括正在進行的聯(lián)合醋酸阿比特龍一線治療與醋酸阿比特龍單獨治療的臨床III期PROpel試驗。