加速COVID-19疫苗研發(fā)，提高效率、避免資源浪費(fèi)，需要能夠全盤(pán)統(tǒng)籌臨床試驗(yàn)的公共部門(mén)-私營(yíng)部門(mén)合作與平臺(tái)。

應(yīng)對(duì)SARS-CoV-2，長(zhǎng)久之計(jì)是成功研發(fā)出安全、有效、質(zhì)量可控的疫苗，通過(guò)大規(guī)模接種積極預(yù)防，保護(hù)各個(gè)國(guó)家免受SARS-CoV-2危害。全球不同國(guó)家與地區(qū)對(duì)疫苗的具體需求，以及COVID-19流行具有地緣多樣性廣的特征，因此，需要多種有效的疫苗研發(fā)路徑。生物技術(shù)公司與醫(yī)藥公司之間的通力合作至關(guān)重要。為有效預(yù)防SARS-CoV-2感染，有賴(lài)于有效的疫苗研發(fā)完整研發(fā)路徑，因此，要求工業(yè)界、政府和學(xué)術(shù)界通力合作，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，合作共贏。

加速研發(fā)速度：NIH推出ACTIV合作計(jì)劃

今年4月，在抗擊COVID-19大流行的緊急關(guān)頭，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）宣布，通過(guò)公共部門(mén)-私營(yíng)部門(mén)合作模式（public-private partnership，PPP模式），在多個(gè)聯(lián)邦研究機(jī)構(gòu)與16家醫(yī)藥公司之間開(kāi)展廣泛合作，協(xié)調(diào)、加速COVID-19治療藥物和疫苗的研發(fā)。日前，福瑞德·哈金森癌癥研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)教授、HIV疫苗臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)創(chuàng)始人Lawrence Corey醫(yī)生，國(guó)家過(guò)敏癥與傳染病研究所（NIAID）疫苗研究中心John R. Mascola醫(yī)生，NIAID所長(zhǎng)Anthony Fauci醫(yī)生，NIH院長(zhǎng)Francis S. Collins博士，在Science雜志聯(lián)名發(fā)表文章，詳細(xì)介紹ACTIV計(jì)劃，以及該計(jì)劃覆蓋的多個(gè)候選疫苗的研發(fā)進(jìn)展。

這項(xiàng)名為ACTIV的合作計(jì)劃，將建立一個(gè)將疫苗與候選藥物置于優(yōu)先地位的合作框架，通過(guò)有效的合作機(jī)制，簡(jiǎn)化臨床試驗(yàn)、協(xié)調(diào)注冊(cè)流程，全盤(pán)統(tǒng)籌、發(fā)揮優(yōu)勢(shì)、凝聚合力，實(shí)現(xiàn)快速應(yīng)對(duì)COVID-19大流行和未來(lái)可能發(fā)生的大流行的目標(biāo)。ACTIV計(jì)劃采用同步平行的方式，同時(shí)為幾種候選疫苗生成基本安全性和有效性數(shù)據(jù)，加速多個(gè)疫苗平臺(tái)研發(fā)，加速實(shí)現(xiàn)疫苗獲批和配送的目標(biāo)。

ACTIV計(jì)劃設(shè)置了4個(gè)快速通道關(guān)注領(lǐng)域，每個(gè)領(lǐng)域都將由一個(gè)由代表政府、行業(yè)和學(xué)術(shù)界的資深科學(xué)家組成的精干有力的工作組領(lǐng)導(dǎo)。對(duì)于每個(gè)快速通道，都有具體的細(xì)化措施落地。

數(shù)據(jù)來(lái)源：參考資料[3]，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖

目前，大家對(duì)針對(duì)SARS-CoV-2的保護(hù)性免疫應(yīng)答細(xì)節(jié)還不得而知。來(lái)自感染SARS-CoV-1患者和最近感染SARS-CoV-2患者的數(shù)據(jù)，證明患者感染后會(huì)出現(xiàn)相對(duì)較高的免疫應(yīng)答，尤其是針對(duì)介導(dǎo)病毒進(jìn)入細(xì)胞的刺突蛋白的抗體應(yīng)答。然而，對(duì)于防止后續(xù)再感染所需的免疫類(lèi)型或水平的體內(nèi)數(shù)據(jù)，以及相關(guān)保護(hù)的潛在持續(xù)時(shí)間，目前還缺乏了解。在SARS-CoV-1的動(dòng)物模型中，用重組亞基蛋白與病毒、核酸-載體疫苗進(jìn)行免疫接種，以及將中和抗體被動(dòng)轉(zhuǎn)移到刺突蛋白中，已證明對(duì)實(shí)驗(yàn)性感染具有保護(hù)作用。但保護(hù)免受感染，對(duì)病毒復(fù)制進(jìn)行調(diào)節(jié)，以及改變疾病進(jìn)程的終點(diǎn)有所不同。這些數(shù)據(jù)使大家樂(lè)觀地認(rèn)為，高免疫原性疫苗將保質(zhì)保量地產(chǎn)生保護(hù)所需的抗體應(yīng)答。但無(wú)論在動(dòng)物挑戰(zhàn)模型，還是在人冠狀病毒疾病中，對(duì)于T細(xì)胞免疫在預(yù)防早期染病或改善中的作用，目前都缺乏了解。這些因素，是在疫苗研發(fā)中，不能只盯住一種疫苗的原因。

對(duì)于任何一種用于廣泛接種的疫苗來(lái)講，保證疫苗高度安全性是最為重要的目標(biāo)。從理論上講，如果接種存在缺陷的疫苗后，有可能會(huì)存在加重接種后感染SARS-CoV-2的風(fēng)險(xiǎn)。已有貓科動(dòng)物感染冠狀病毒的報(bào)道；同時(shí)，在一些SARS-CoV-1疫苗挑戰(zhàn)動(dòng)物模型中，也觀察到了這一現(xiàn)象。這些臨床前數(shù)據(jù)顯示，與疫苗有關(guān)的呼吸疾病綜合征加重，是由保護(hù)性差的抗體（產(chǎn)生免疫復(fù)合物沉積）與TH2輔助細(xì)胞偏向的免疫應(yīng)答共同導(dǎo)致。有必要對(duì)疫苗誘導(dǎo)的免疫增強(qiáng)的潛在機(jī)制，以及最大程度減小這種風(fēng)險(xiǎn)的方法進(jìn)行更為深入地探討。因此，構(gòu)建能夠引發(fā)功能上有效的抗體的構(gòu)象正確的抗原，至關(guān)重要。這是從發(fā)生在上世紀(jì)60年代末，接種福爾馬林滅活的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗的嬰兒，發(fā)生疫苗誘導(dǎo)的下呼吸道疾病的事故中所汲取的重要教訓(xùn)。目前正在開(kāi)發(fā)SARS-CoV-2感染的動(dòng)物模型，預(yù)期通過(guò)這些動(dòng)物模型，更好地了解保護(hù)相關(guān)的免疫應(yīng)答。

臨床和免疫終點(diǎn)

如何定義COVID-19疫苗有效性的主要終點(diǎn)，也需要討論。最常提到的兩種情況包括：（1）預(yù)防根據(jù)血清轉(zhuǎn)化（又稱(chēng)陽(yáng)轉(zhuǎn)，seroconversion）所界定的感染，以及（2）預(yù)防具有臨床癥狀的疾病，特別是改善疾病嚴(yán)重程度，包括需要高強(qiáng)度醫(yī)療照護(hù)的疾病發(fā)生頻率；以及根據(jù)嚴(yán)格評(píng)價(jià)結(jié)果，出現(xiàn)住院人數(shù)減少的情況。這需要仔細(xì)評(píng)估疫苗接種對(duì)COVID-19疾病在年輕和年長(zhǎng)人群，以及醫(yī)療照護(hù)服務(wù)不足的少數(shù)族裔中的各種流行病學(xué)和醫(yī)療環(huán)境中嚴(yán)重程度的影響。所有這些問(wèn)題，都需要在這些初始有效性試驗(yàn)條件下予以評(píng)估。達(dá)到這些終點(diǎn)，也可能與群體基礎(chǔ)上傳播率降低有關(guān)。

據(jù)估計(jì)，COVID-19總病例中，無(wú)癥狀感染占20%至40%，因此，與減少疾病有關(guān)的主要終點(diǎn)，需要更多的登記者參與臨床試驗(yàn)。初始有效性試驗(yàn)可能需要大量初始注冊(cè)，同時(shí)持續(xù)監(jiān)測(cè)血清學(xué)和臨床終點(diǎn)。由于缺乏對(duì)發(fā)病率的準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)，在制定血清學(xué)終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)方案時(shí)，會(huì)導(dǎo)致一定程度的復(fù)雜性，這是大家所面臨的一個(gè)主要挑戰(zhàn)。這種多試驗(yàn)策略的一個(gè)關(guān)鍵要求，是建立具有類(lèi)似或相同的驗(yàn)證血清學(xué)試驗(yàn)的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室，以便在多種疫苗產(chǎn)品和多種疫苗功效試驗(yàn)之間建立協(xié)調(diào)橋梁。應(yīng)該要求在所有臨床試驗(yàn)中，都使用這些實(shí)驗(yàn)室，或共享試驗(yàn)中的關(guān)鍵標(biāo)本。正在對(duì)疫苗接種引起的免疫應(yīng)答與感染引起的免疫應(yīng)答區(qū)分開(kāi)來(lái)的參數(shù)進(jìn)行深入研究，目前迫切需要開(kāi)發(fā)試驗(yàn)來(lái)解決這一問(wèn)題。

需要從獲益與風(fēng)險(xiǎn)的角度，綜合評(píng)估疫苗有效性試驗(yàn)。SARS-CoV-2再暴露的可能性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于從社區(qū)傳播中消失的SARS-CoV-1，因此需要對(duì)再暴露的潛在增強(qiáng)進(jìn)行長(zhǎng)期評(píng)估。這一要求，并未與根據(jù)上述終點(diǎn)批準(zhǔn)相沖突；但是，應(yīng)當(dāng)對(duì)最初的疫苗隊(duì)列進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的跟蹤。由于在冠狀病毒感染人群中，常能觀察到免疫力下降，因此，需要繼續(xù)深入探索臨床和血清學(xué)終點(diǎn)的持久性。冠狀病毒具有單鏈RNA基因組，突變率相對(duì)較高。盡管在SARS-CoV-2疫情的發(fā)展演變過(guò)程中，出現(xiàn)了一些遺傳漂變，但至今為止，沒(méi)有觀察到刺突蛋白出現(xiàn)顯著變異，尤其是對(duì)抗體中和很重要的區(qū)域；這樣的情況，使得業(yè)界對(duì)目前設(shè)計(jì)的疫苗，有可能在未來(lái)6-12個(gè)月內(nèi)有效對(duì)抗流行毒株，持謹(jǐn)慎樂(lè)觀的看法。

數(shù)據(jù)來(lái)源：參考資料[2]，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖

▲參與ACTIV計(jì)劃的機(jī)構(gòu) （數(shù)據(jù)來(lái)源：參考資料[3]，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）

有建議認(rèn)為，可開(kāi)展設(shè)立對(duì)照的人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)，其中少數(shù)志愿者接種疫苗，隨后使用SARS-CoV-2挑戰(zhàn)。這樣的實(shí)驗(yàn)，如果被設(shè)計(jì)用來(lái)定義潛在的免疫相關(guān)物或篩選出不那么有效的疫苗方法，可能會(huì)有實(shí)用價(jià)值。然而，在病理生理學(xué)和安全性方面，這種方法存在缺陷。雖然患有COVID-19的年輕健康個(gè)體的嚴(yán)重疾病或死亡風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)?shù)停⒉粸榱?；到現(xiàn)在為止，還沒(méi)有經(jīng)過(guò)證明的療法，能夠拯救出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥的志愿者。按照設(shè)計(jì)，SARS-CoV-2挑戰(zhàn)病毒株，會(huì)在大多數(shù)志愿者中引起輕癥，因此可能無(wú)法重演在某些患者中觀察到的肺病理生理學(xué)癥狀。此外，對(duì)年輕健康成年人的部分療效不能預(yù)測(cè)攜帶與COVID-19疾病相關(guān)的主要輔因子的年長(zhǎng)人群的類(lèi)似療效，也不能證明減少對(duì)主要易感人群的傳播。這種實(shí)驗(yàn)是否值得繼續(xù)下去，或者是否會(huì)對(duì)疫苗開(kāi)發(fā)的時(shí)間表產(chǎn)生有益的影響，需要由一個(gè)由倫理學(xué)家、臨床試驗(yàn)專(zhuān)家和疫苗開(kāi)發(fā)專(zhuān)家組成的獨(dú)立小組進(jìn)行仔細(xì)的評(píng)估。

疫苗平臺(tái)

令人鼓舞的是，多項(xiàng)疫苗開(kāi)發(fā)工作進(jìn)展迅速，幾個(gè)主要的疫苗平臺(tái)正在向臨床評(píng)估推進(jìn)。其中包括傳統(tǒng)的重組蛋白、復(fù)制和非復(fù)制病毒載體，以及核酸DNA和mRNA方法。這些疫苗平臺(tái)都各有其優(yōu)勢(shì)和局限。這些疫苗平臺(tái)的重要特征，包括生產(chǎn)速度和生產(chǎn)靈活性，安全性和反應(yīng)原性、體液和細(xì)胞免疫原性特征、免疫持續(xù)性、生產(chǎn)規(guī)模和成本、疫苗穩(wěn)定性和冷鏈要求。沒(méi)有任何一個(gè)疫苗或疫苗平臺(tái)，能夠單獨(dú)滿(mǎn)足全球需求，因此，采取多管齊下的戰(zhàn)略方針，至關(guān)重要。

幾家公司正在開(kāi)發(fā)基于核酸的疫苗，包括Moderna、BioNTech/輝瑞、CuraVac（基于mRNA）和Inovio（基于DNA）。DNA疫苗和mRNA疫苗可以根據(jù)病毒序列快速生成，因此進(jìn)展較快。目前，DNA的最佳免疫原性需要電穿孔或注射器遞送裝置，使得DNA可以進(jìn)入細(xì)胞。mRNA疫苗使用脂質(zhì)納米顆粒來(lái)保護(hù)和遞送mRNA，可以有效地作為免疫原的佐劑。但需要解決這些脂質(zhì)納米顆粒的可放大性及溫度穩(wěn)定性問(wèn)題。盡管核酸疫苗的早期臨床體驗(yàn)非常豐富，但還沒(méi)有一種疫苗獲得許可廣泛運(yùn)用。因此，盡管前進(jìn)的道路不乏樂(lè)觀的希望，但仍然存在一些不確定性，需要盡快評(píng)估這些產(chǎn)品的免疫原性和安全性，同時(shí)解決缺乏商業(yè)經(jīng)驗(yàn)方面所面臨的問(wèn)題。

賽諾菲公司、Novavax公司正在開(kāi)發(fā)的疫苗，采用傳統(tǒng)重組蛋白技術(shù)表達(dá)刺突蛋白，對(duì)于這類(lèi)疫苗，盡管建立生產(chǎn)所需的細(xì)胞系的時(shí)間比核酸疫苗要長(zhǎng)，但在蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)顆粒疫苗方面，包括乙型肝炎、人巴氏病毒、水痘-帶狀皰疹和流感疫苗均已獲批，同時(shí)具有穩(wěn)健可靠的商業(yè)經(jīng)驗(yàn)。蛋白質(zhì)疫苗需要一種有效的佐劑，對(duì)于誘導(dǎo)TH1型免疫應(yīng)答至關(guān)重要；然而，某些佐劑的可用性可能會(huì)受到限制。

病毒載體疫苗將受關(guān)注的病毒基因編碼裝進(jìn)幾個(gè)具有良好表征的載體之一，包括腺病毒（Ad）和水泡型口炎病毒（VSV）。最近證明復(fù)制缺陷型腺病毒26（rAd26），能夠有效預(yù)防埃博拉病毒感染；強(qiáng)生公司正在開(kāi)發(fā)針對(duì)COVID-19的rAd26。該平臺(tái)具有大規(guī)模生產(chǎn)的潛力。對(duì)于可能出現(xiàn)的特異性病毒載體的預(yù)存免疫（preexisting immunity）可能減弱免疫原性的問(wèn)題，需要在早期試驗(yàn)中加以解決。由牛津大學(xué)和阿斯利康公司開(kāi)發(fā)的重組黑猩猩Ad載體（ChAdOx1）也進(jìn)入了臨床試驗(yàn)。類(lèi)似版本的ChAd疫苗產(chǎn)品。已在之前的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試，證明具有安全性和免疫原性。VSV載體疫苗平臺(tái)具有復(fù)制能力，因此能用單劑量誘導(dǎo)穩(wěn)健可靠，并可能具有持久的免疫應(yīng)答。默沙東公司生產(chǎn)的VSV埃博拉疫苗已獲批，單劑量接種后非常有效，盡管這種疫苗在某些人群中的反應(yīng)原性可能受限。這些不同的方法，為相關(guān)疫苗的大規(guī)模接種，提供了可放大生產(chǎn)的潛力。

多方戰(zhàn)略協(xié)作

依據(jù)ACTIV公共部門(mén)-私營(yíng)部門(mén)合作計(jì)劃，NIH與同為衛(wèi)生與公眾服務(wù)部（HHS）屬下的多家機(jī)構(gòu)合作，包括食品與藥品管理局（FDA）、疾病控制和預(yù)防中心（CDC）以及生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究和發(fā)展管理局（BARDA）；同時(shí)與其它的政府部門(mén)，包括國(guó)防部和退伍軍人事務(wù)部；歐洲藥品管理局（EMA）；以及來(lái)自學(xué)術(shù)界、公益組織、超過(guò)15家生物醫(yī)藥公司和NIH基金會(huì)的代表。這一開(kāi)放式的論壇，能夠使各方就疫苗試驗(yàn)設(shè)計(jì)、快速數(shù)據(jù)共享以及公共部門(mén)-私營(yíng)部門(mén)之間的密切合作進(jìn)行討論和達(dá)成共識(shí)，快速、有效地開(kāi)展疫苗療效研究。大家正在形成一種共識(shí)，疫苗試驗(yàn)需要使用共同的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室，或提供樣品和數(shù)據(jù)，以便產(chǎn)生替代標(biāo)志物（替代終點(diǎn)），最終加快審批和對(duì)有效性進(jìn)行全面比較。應(yīng)使用共同的倫理審查委員會(huì)（IRB）以及共同的跨試驗(yàn)數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)（DSMB），協(xié)調(diào)針對(duì)所有開(kāi)發(fā)者的監(jiān)管框架，使監(jiān)管機(jī)構(gòu)和公眾能夠客觀地評(píng)估不同路徑之間的效果大小。隨著候選疫苗準(zhǔn)備進(jìn)入1期臨床，必須具體規(guī)劃3期臨床。盡管重點(diǎn)大部分都放在全美開(kāi)展的試驗(yàn)上，但依據(jù)ACTIV方案建立的COVID-19預(yù)防網(wǎng)絡(luò)具有全球重點(diǎn)，還必須與世界衛(wèi)生組織（WHO）、防疫創(chuàng)新聯(lián)盟（Coalition for Epidemic Preparedness Innovations）和其它全球性的公益組織合作伙伴協(xié)調(diào)。

各方需要協(xié)調(diào)總體方案，以便能夠?qū)γ糠N疫苗方法的相對(duì)有效性進(jìn)行公開(kāi)透明的評(píng)價(jià)。這種協(xié)調(diào)，最好通過(guò)諸如ACTIV等公共部門(mén)-私營(yíng)部門(mén)合作伙伴關(guān)系來(lái)實(shí)現(xiàn)，以獲得政府支持的中心實(shí)驗(yàn)室，以及獨(dú)立的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家作為療效試驗(yàn)的關(guān)鍵資源，提供一種標(biāo)準(zhǔn)化的方式，評(píng)估不同類(lèi)型的疫苗的相關(guān)免疫應(yīng)答。采取中心實(shí)驗(yàn)室方式，將增強(qiáng)定義疫苗保護(hù)相關(guān)性的能力，加快所有疫苗的審評(píng)審批，并定義實(shí)現(xiàn)保護(hù)性免疫的人群。相關(guān)數(shù)據(jù)應(yīng)在公司之間共享，并提供給獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估，以便及早評(píng)估保護(hù)的潛在替代標(biāo)記物（替代終點(diǎn)），這將顯著加快審評(píng)審批和配送。這些數(shù)據(jù)只能在規(guī)劃療效試驗(yàn)和執(zhí)行相關(guān)協(xié)作時(shí)，通過(guò)早期協(xié)調(diào)和協(xié)作獲得，使用參與協(xié)作的臨床試驗(yàn)場(chǎng)所，通過(guò)共同的DSMB委員會(huì)監(jiān)測(cè)這些有效性試驗(yàn)，獨(dú)立統(tǒng)計(jì)學(xué)家實(shí)時(shí)獲得跨臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，同時(shí)采用中心化的免疫監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室。疫苗開(kāi)發(fā)過(guò)程中的這些創(chuàng)新，是實(shí)現(xiàn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的平臺(tái)技術(shù)的快速開(kāi)發(fā)所必需的。需要全球協(xié)力、全球合作和透明度，最大限度地提高及時(shí)向全球人口提供科學(xué)進(jìn)步成果所需的速度、真實(shí)性和決策。所有這些計(jì)劃的模式都已經(jīng)被，如果大家希望在重返COVID-19疫情發(fā)生之前社交互動(dòng)所需的時(shí)間軸上取得成功，快速實(shí)施這些想法至關(guān)重要。

放大，觸達(dá)最終用戶(hù)

生產(chǎn)接種所需的數(shù)億至數(shù)十億劑疫苗，需要憑借全世界的疫苗生產(chǎn)產(chǎn)能才能實(shí)現(xiàn)。盡管可以開(kāi)發(fā)新技術(shù)和工廠來(lái)維持生產(chǎn)，但迫切需要為必要的生物制造基礎(chǔ)設(shè)施提供資金支持，包括為用于配送的西林瓶裝疫苗產(chǎn)品的灌裝/整理工序提供資金支持。對(duì)于最終實(shí)現(xiàn)最終向個(gè)人和社區(qū)提供可用的疫苗而言，成本、配送系統(tǒng)、冷鏈要求和鋪貨率廣泛的交貨，都是的潛在限制環(huán)節(jié)。所有這些問(wèn)題都需要參與醫(yī)療照護(hù)提供和經(jīng)濟(jì)運(yùn)行的組織之間的全球合作。

要恢復(fù)到疫情發(fā)生之前的常態(tài)，研發(fā)能夠有效預(yù)防的SARS-CoV-2疫苗是必由之舉。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，需要公共部門(mén)、私營(yíng)部門(mén)與公益組織的所有資源，以長(zhǎng)遠(yuǎn)的戰(zhàn)略眼光，積極參與，共克時(shí)艱。通過(guò)ACTIV公共部門(mén)-私營(yíng)部門(mén)合作伙伴關(guān)系和協(xié)作，協(xié)調(diào)在研疫苗的有效性試驗(yàn)，使得這些模式能夠?qū)崿F(xiàn)大家所期望的共同目標(biāo)。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。

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