自從在多個國家用于新冠病毒疾病（COVID-19）患者的同情用藥以來，氯喹/羥氯喹的表現(xiàn)始終受到熱議。

4月末，《美國醫(yī)學(xué)會雜志》子刊發(fā)表來自巴西的小樣本臨床試驗，提示高劑量氯喹治療COVID-19重癥患者未能改善死亡率，且出現(xiàn)更多心律失常。隨著更多證據(jù)積累，各大頂級醫(yī)學(xué)期刊近期發(fā)表包括中國和歐美的多項研究，都得到了相似的結(jié)論：羥氯喹治療COVID-19或許療效不佳。

BMJ：中國16家醫(yī)院隨機對照試驗結(jié)果

《英國醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）今日最新發(fā)表了上海瑞金醫(yī)院牽頭、瑞金醫(yī)院感染科謝青教授為通訊作者的隨機對照試驗結(jié)果。在中國16家COVID-19定點醫(yī)院開展的臨床試驗表明：在輕中癥患者中，服用羥氯喹沒有比標(biāo)準(zhǔn)治療加快病毒清除。作者團隊指出，這是在中國首個評估羥氯喹治療新冠病毒感染的隨機對照試驗。

截至2月29日，試驗共納入了150名確診患者，其中2例為重癥?；颊唠S機分組接受標(biāo)準(zhǔn)治療（80人），或標(biāo)準(zhǔn)治療+羥氯喹（70人）。羥氯喹劑量為前3天1200 mg/天，隨后800 mg/天，輕中癥患者治療2周，重癥患者治療3周。

患者從發(fā)病到隨機分組接受治療的平均間隔為16.6天。在試驗治療28天內(nèi)，共有109名（73%）患者病毒核酸檢測轉(zhuǎn)陰，包括標(biāo)準(zhǔn)治療組56人，羥氯喹組53人。經(jīng)統(tǒng)計，標(biāo)準(zhǔn)治療加羥氯喹組在治療28天時病毒檢測轉(zhuǎn)陰的幾率為85.4%，與標(biāo)準(zhǔn)治療組的81.3%相似。兩組病毒檢測轉(zhuǎn)陰的中位時間，或者在特定時間點（比如第4、7、10、14或21天）出現(xiàn)轉(zhuǎn)陰的可能性也都沒有明顯差異。

在安全性方面，在80名最終未接受羥氯喹的人群中，不良事件發(fā)生率為9%（7/80）。在羥氯喹治療者中，不良事件發(fā)生率多達30%（21/70），主要是胃腸道不良事件，另外2人報告了嚴(yán)重的不良事件。

試驗中未觀察到羥氯喹帶來的心律不齊事件，研究團隊表示可能是因為患者病情較輕或隨訪期較短，但醫(yī)生仍應(yīng)謹(jǐn)慎對待羥氯喹和阿奇霉素等藥物的潛在心律失常風(fēng)險。

研究團隊認(rèn)為，這些數(shù)據(jù)未能說明在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用羥氯喹可加快病毒清除?？紤]到接受羥氯喹的患者不良事件風(fēng)險更高，研究結(jié)果不支持在輕中癥患者中應(yīng)用羥氯喹治療。

BMJ：法國小規(guī)模觀察性分析

BMJ同日發(fā)表的研究中，還有一項來自法國團隊的觀察性研究，對181名患者分析表明，不支持將羥氯喹用于需要氧氣的COVID-19住院患者。

這項研究納入了3月12日至3月31日期間法國4家醫(yī)院內(nèi)確診、需要住院吸氧但無需重癥監(jiān)護的COVID-19患者。有84名患者在入院48小時內(nèi)接受了羥氯喹治療（600 mg/天），有8人在入院48小時后才接受羥氯喹，另外89人未用此藥。用藥方案主要取決于當(dāng)?shù)氐尼t(yī)學(xué)共識以及臨床醫(yī)生的觀點，在患者入院前已決定，不受患者因素影響。

統(tǒng)計分析顯示：

21天未轉(zhuǎn)至ICU的生存率，羥氯喹組為76%，對照組為75%；

21天未出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的生存率，羥氯喹組為69%，對照組為74%。

21天時的總生存率，羥氯喹組為89%，對照組為91%。

21天時，羥氯喹組和對照組可以撤除吸氧的比例分別為82%和76%。

羥氯喹組中有8人（10%）出現(xiàn)心電圖異常，需要中斷用藥。

基于這些數(shù)據(jù)，研究團隊認(rèn)為，在需要住院吸氧的COVID-19患者中，羥氯喹未能減少患者轉(zhuǎn)入ICU或死亡的風(fēng)險。

NEJM 和 JAMA：兩項美國大規(guī)模研究

來自美國的兩項研究則帶來了更大樣本量的證據(jù)。

5月7日《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了紐約市一家大型醫(yī)療中心1376例COVID-19住院患者的數(shù)據(jù)（排除24小時內(nèi)即插管、死亡或出院的情況）。

這些患者中，45.8%在就診24小時內(nèi)得到了治療，85.9%在48小時內(nèi)得到治療。有811名患者（58.9％）接受了羥氯喹，首日兩次600 mg，其后400 mg/天，中位用藥時間5天，這些患者通常病情更重。在22.5天的中位隨訪期間，180名患者需要插管，其中66人死亡，另有166例未插管死亡。經(jīng)統(tǒng)計分析，羥氯喹治療與患者插管或死亡風(fēng)險降低沒有顯著關(guān)聯(lián)。

本周《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）也發(fā)表了紐約州25家醫(yī)院隨機抽樣共1438例確診患者的回顧性隊列研究，代表了紐約州都會區(qū)88.2%的COVID-19患者。所有患者的總體住院死亡率為20.3%。接受羥氯喹+阿奇霉素的患者死亡率為25.7%（189/735），接受羥氯喹的患者死亡率為19.9%（54/271），接受阿奇霉素的患者死亡率為10.0%（21/211）。

與未接受任何這兩種藥物治療的患者相比，羥氯喹+阿奇霉素組死亡風(fēng)險升高35%、羥氯喹組死亡風(fēng)險升高8%，阿奇霉素組死亡風(fēng)險降低44%，但均無統(tǒng)計學(xué)意義。換言之，無論是羥氯喹，還是阿奇霉素，或兩者聯(lián)用，都沒有改善院內(nèi)死亡率。然而，羥氯喹+阿奇霉素組的心電圖異常風(fēng)險翻了一倍多，升高113%；羥氯喹或阿奇霉素單藥組的風(fēng)險無顯著變化。

小結(jié)

從現(xiàn)有研究來看，氯喹/羥氯喹治療新冠病毒感染的有效性和安全性似乎都并不理想。至今我們還沒有一款治療新冠病毒疾病的特效療法，但無論結(jié)果如何，候選藥物在臨床試驗和高質(zhì)量研究中的表現(xiàn)都值得了解。

正如JAMA社論文章指出，在缺乏治療效果證據(jù)的情況下，我們尤其需要了解藥物的安全性風(fēng)險是否值得承擔(dān)。目前，仍然還有設(shè)計良好的臨床試驗正在檢驗羥氯喹治療COVID-19的相關(guān)效果。這些試驗是否會帶來更進一步的結(jié)果？我們將繼續(xù)關(guān)注更多科學(xué)證據(jù)的揭曉。