時(shí)隔十多年，科學(xué)家們終于開(kāi)發(fā)出了一種能夠顯著改善肝細(xì)胞癌（最常見(jiàn)的肝癌類型）患者生存的新型一線療法。5月14日，頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊NEJM公布的一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，PD-L1抗體atezolizumab聯(lián)合VEGF抗體bevacizumab（一種抗血管生成藥物，可干擾腫瘤血液供應(yīng))改善了這類患者的總生存結(jié)果，同時(shí)使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了42%。這種聯(lián)合治療還使得癌癥惡化風(fēng)險(xiǎn)降低了41%，此外，癌癥縮小或徹底消失的患者比例增加了一倍多[1]。

在不可切除肝癌患者中，與sorafenib治療相比，atezolizumab與bevacizumab聯(lián)合治療與更好的無(wú)進(jìn)展生存結(jié)果、總生存結(jié)果、響應(yīng)率以及生活質(zhì)量維持有關(guān)。（來(lái)源：NEJM）

肝癌是少數(shù)幾種發(fā)病率和死亡率不斷上升的癌癥之一。根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)，自1980年以來(lái)，肝癌發(fā)病率增加了兩倍多，死亡率增加了一倍多。2018年全球預(yù)計(jì)有84萬(wàn)例新增肝癌病例，且有78萬(wàn)人死于肝癌。

目前，被診斷為晚期肝癌的患者治療選擇有限，生存預(yù)后較差。此外，與這類患者相關(guān)的臨床治療進(jìn)展甚少，自2007年多激酶抑制劑sorafenib被批準(zhǔn)以來(lái)，還沒(méi)有新的一線療法被證明能夠改善這類患者的生存。

2018年3月15日至2019年1月30日，NEJM報(bào)道的這項(xiàng)全球、開(kāi)放標(biāo)簽、III期試驗(yàn)（NCT03434379）共招募了來(lái)自17個(gè)國(guó)家的501例先前未接受過(guò)系統(tǒng)治療的晚期轉(zhuǎn)移性或不可切除肝細(xì)胞癌患者，患者年齡≥18歲。其中，三分之二的患者被隨機(jī)分配到“atezolizumab+bevacizumab”聯(lián)合治療組（n=336），其余三分之一患者被分配到sorafenib治療組(n=165)。兩組患者的基線特征總體平衡。研究的主要終點(diǎn)是意向治療人群的總生存和無(wú)進(jìn)展生存結(jié)果。

圖1 總生存和無(wú)進(jìn)展生存分析（來(lái)源：NEJM）

截至臨床數(shù)據(jù)截止日期，中位隨訪為8.6個(gè)月。聯(lián)合治療組有96例（28.6%）患者死亡，sorafenib治療組有65 例(39.4%)患者死亡（圖1A）。聯(lián)合治療組的總生存期顯著更長(zhǎng)，6個(gè)月和12個(gè)月生存率估計(jì)分別為84.8%和67.2%；而sorafenib治療組的6個(gè)月和12個(gè)月生存率分別為72.2%和54.6%。此外，相比sorafenib治療組，聯(lián)合治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著更長(zhǎng)（6.8 vs 4.3個(gè)月）（圖1B）。治療6個(gè)月后聯(lián)合治療組的無(wú)進(jìn)展生存率為54.5%，sorafenib治療組的對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)為37.2%。

研究結(jié)果還顯示，根據(jù)利用RECIST 1.1的獨(dú)立評(píng)估，聯(lián)合治療組和sorafenib治療組的確認(rèn)客觀緩解率分別為27.3%和11.9%。此外，聯(lián)合治療組有18例(5.5%)患者完全緩解，而sorafenib治療組無(wú)患者完全緩解。聯(lián)合治療組和sorafenib治療組的疾病控制率（包括客觀緩解和病情穩(wěn)定）分別為73.6%和55.3%（下表）。

來(lái)源：NEJM

聯(lián)合治療組響應(yīng)持久時(shí)間超過(guò)6個(gè)月的患者比例估計(jì)為87.6%，sorafenib治療組的對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)為59.1%。此外，聯(lián)合治療延遲了患者報(bào)告的生活質(zhì)量下降，中位延遲時(shí)間為11.2個(gè)月，sorafenib治療組的對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)為3.6個(gè)月（圖2）。

圖2 生活質(zhì)量下降時(shí)間分析（來(lái)源：NEJM）

安全性方面，56.5%接受過(guò)至少1劑聯(lián)合治療的患者發(fā)生了3級(jí)或4級(jí)不良事件，55.1%接受過(guò)至少1劑sorafenib治療的患者發(fā)生了3級(jí)或4級(jí)不良事件（下表）。此外，聯(lián)合治療組15.2%的患者出現(xiàn)了3級(jí)或4級(jí)高血壓，其它高級(jí)別毒性作用并不常見(jiàn)。

來(lái)源：NEJM

加州大學(xué)洛杉磯分校領(lǐng)導(dǎo)該研究的Richard S. Finn教授說(shuō)：“肝細(xì)胞癌的治療一直充滿挑戰(zhàn)，atezolizumab聯(lián)合bevacizumab這一新療法對(duì)于被診斷為這種侵襲性疾病的患者來(lái)說(shuō)是一種真正的突破。通過(guò)聯(lián)合使用這兩種具有不同機(jī)制的藥物，與標(biāo)準(zhǔn)治療sorafenib相比，我們?cè)黾恿隧憫?yīng)這類新聯(lián)合療法的患者數(shù)量，且延長(zhǎng)了患者的響應(yīng)持續(xù)時(shí)間?！?

NEJM配發(fā)的評(píng)論文章指出，十多年前，sorafenib成為首個(gè)為晚期肝細(xì)胞癌治療帶來(lái)有意義生存益處的系統(tǒng)性療法。自那以后，沒(méi)有任何一種療法在用于一線治療時(shí)超過(guò)sorafenib的療效。因此，此次Finn教授及其合作者帶來(lái)的研究結(jié)果是肝癌治療領(lǐng)域的一個(gè)里程碑。與sorafenib治療組相比，atezolizumab+bevacizumab聯(lián)合治療導(dǎo)致了顯著更長(zhǎng)的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期，且患者報(bào)告的預(yù)后也明顯更好。

這些數(shù)據(jù)意義重大，因?yàn)椋茖W(xué)家們不僅找到了首個(gè)在改善肝癌生存方面“療效“超過(guò)sorafenib的療法，同時(shí)，這也是首個(gè)成功的聯(lián)合治療方案，以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑一線治療這類具有挑戰(zhàn)性的癌癥首個(gè)積極的III期試驗(yàn)結(jié)果。

相關(guān)論文：

[1] Richard S. Finn et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM(2020)

參考資料：

1# New treatment extends lives of people with most common type of liver cancer（來(lái)源：UCLA）

2# Atezolizumab plus Bevacizumab — A Landmark in Liver Cancer(來(lái)源：NEJM)