最近的一項歷時8年的三期臨床研究證實，"帕妥珠單抗（pertuzumab）+曲妥珠單抗（trastuzumab）+多西他賽（docetaxel）"三藥聯(lián)用用于HER2陽性乳腺癌的一線治療，可顯著改善患者生存質(zhì)量和生存時間。這是藥物聯(lián)用使患者獲得更大受益的又一大重磅臨床結(jié)果，該成果近期發(fā)表在國際權(quán)威期刊 Lancet Oncology上。

帕妥珠單抗（Pertuzumab，也叫2C4，商品名為Perjeta）是一種單克隆抗體。該藥物可通過與HER2特異性結(jié)合，阻滯HER2與其它HER受體的雜二聚反應(yīng)，從而抑制腫瘤生長，因此，帕妥珠單抗也有"HER二聚化抑制劑"之稱。

本次臨床研究試驗采用的是雙盲、隨機和安慰劑對照的方式進行，主要分為兩組：A.帕妥珠單抗組，帕妥珠單抗（pertuzumab）+曲妥珠單抗（trastuzumab）+多西他賽（docetaxel）；B.對照組，安慰劑（ placebo）+曲妥珠單抗（trastuzumab）+多西他賽（docetaxel）。患者每3周通過靜脈注射藥物。在每個周期的第一天，帕妥珠單抗組給與帕妥珠單抗840 mg，對照組給與相同劑量安慰劑。在隨后周期中，帕妥珠單抗的劑量降低至420 mg?；颊咴诘谝粋€周期的第2天接受曲妥珠單抗，劑量為8 mg / kg，在隨后的周期中降低至6 mg / kg。多西他賽化療也在第2天進行，第一個周期的劑量為75 mg / m2，隨后所有周期的劑量為100 mg / m2。

圖一 臨床研究總體情況

如圖一所示，這項臨床研究納入了808名患者，隨機分配為兩組，其中帕妥珠單抗（pertuzumab）+曲妥珠單抗（trastuzumab）+多西他賽（docetaxel）治療的402人，安慰劑（ placebo）+曲妥珠單抗（trastuzumab）+多西他賽（docetaxel）治療的406人。

圖二 總生存率（Overall survival，OS）對比

臨床研究結(jié)果顯示，在總生存率（Overall survival，OS）方面，帕妥珠單抗組為69%（n=280），而對照組為58%（n=235）。帕妥珠單抗組的中位OS為57.1個月，而安慰劑組為40.8個月。該臨床試驗還針對5、6、7、8年進行了界碑分析（Landmark analysis），顯示第8年帕妥珠單抗組OS為37%，而安慰劑組為23%。在無進展生存期（PFS）方面，帕妥珠單抗組的PFS為12.4個月，安慰劑組為18.7個月。從反應(yīng)應(yīng)答方面來看，帕妥珠單抗組應(yīng)答更為持久；反應(yīng)應(yīng)答的持久性取決于基線ECOG評分、雌激素和孕激素受體狀態(tài)、HER2免疫組化狀態(tài)、組織學腫瘤分級，以及患者是否接受過蒽環(huán)類藥物、放療、紫杉烷或曲妥珠單抗治療。

值得一提的是，亞組分析顯示，不管是野生型PIK3CA還是突變型PIK3CA患者，均有相似的臨床結(jié)果。并且，之前接受過曲妥珠單抗（trastuzumab）治療的患者，再進行本臨床研究的帕妥珠單抗組和安慰劑組試驗，也可以得到類似的結(jié)果，帕妥珠單抗組二線治療中位OS為53.8個月，而安慰劑組中位OS為46.6個月。

在這個病人群體中，用培妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽治療的反應(yīng)似乎是持久的?？偟膩碚f，99名百日咳應(yīng)答者被歸類為長期應(yīng)答者，而安慰劑組只有53名應(yīng)答者。反應(yīng)的持久性取決于基線ECOG評分、雌激素和孕激素受體狀態(tài)、HER2免疫組化狀態(tài)、組織學腫瘤分級，以及患者是否有過蒽環(huán)類藥物、放療、紫杉烷或曲妥珠單抗。值得注意的是，在pertuzumab組中，HER2免疫組化3或更高和PIK3CA突變反應(yīng)差異最大。

在安全性方面，聯(lián)合用藥與相關(guān)藥物的安全性基本一致。帕妥珠單抗組的患者有較高的腹瀉、皮疹發(fā)生率，而安慰劑組患者有較高的3/4級不良事件（AEs）發(fā)生率。最常見的3/4級不良事件是中性粒細胞減少，帕妥珠單抗組49%（n=200）和安慰劑組46%（n=183）。

圖三 不良事件（AEs）情況

"帕妥珠單抗（pertuzumab）+曲妥珠單抗（trastuzumab）+多西他賽（docetaxel）"三藥聯(lián)用方法治療HER2陽性乳腺癌其實已經(jīng)有比較長的使用歷史。此次臨床研究肯定了該聯(lián)合用藥的優(yōu)勢，有助于該療法的推廣，特別是對帕妥珠單抗來說是一個好消息，該療法在一定程度上加大了帕妥珠單抗的市場需求。

參考文獻：

Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21:519-530. doi: 10.1016/ S1470-2045(19)30863-0.