1998年3月，萬艾可獲FDA批準(zhǔn)，成為“勃起功能障礙”的治療藥物，被譽(yù)為20世紀(jì)90年代男科領(lǐng)域兩個(gè)革命性進(jìn)展之一。至今，全世界120個(gè)國家的男性同胞服用了近20億粒萬艾可，萬艾可成為了名副其實(shí)的“暢銷藥物”。

萬艾可的英文名字Viagra是由Vigor（活力）和Niagra（尼亞加拉）組合而成，尼亞加拉瀑布一直是美洲人甚至歐洲人所熟知的蜜月圣地，它的“新年頭紗”瀑布和雷霆萬鈞的力量更是聞名遐邇。在中國大陸因注冊(cè)商標(biāo)問題還與廣州威爾曼公司進(jìn)行了一場(chǎng)為期十年的官司，無奈最終被命名為大眾并不太熟知的“萬艾可”。

萬艾可這個(gè)“幸福的意外”始于1985年輝瑞計(jì)劃研發(fā)一類可增加心房鈉尿肽的降壓藥物。此時(shí)已有研究表明，心房鈉尿肽可激發(fā)腎中的環(huán)鳥苷酸（cGMP），加快利尿，而磷酸二酯酶5（PDE5）可將cGMP轉(zhuǎn)化為單磷酸鳥苷（GMP），故決定以PDE5作為靶標(biāo)，開發(fā)PDE5抑制劑降壓藥。

1989年發(fā)現(xiàn)安萬特公司的抗過敏藥扎普司特舒張肺動(dòng)脈血管可能與PDE5有關(guān)，故以具有輕微PDE5抑制作用的扎普司特為苗頭化合物進(jìn)行相關(guān)研發(fā)。隨后的三年內(nèi)輝瑞的5人藥化小組經(jīng)過骨架躍遷和藥效團(tuán)探索，設(shè)計(jì)并合成了1600個(gè)化合物，最終研發(fā)出西地那非。

枸櫞酸西地那非自1998年上市以來，累積銷售額破3000億，為輝瑞創(chuàng)造了數(shù)百億美元收入，為輝瑞帝國版圖的迅速擴(kuò)張奠定了基礎(chǔ)，也成就輝瑞帝國在全球制藥領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。

先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

對(duì)扎普司特（1）的三唑并嘧啶酮母核進(jìn)行一系列的變換，發(fā)現(xiàn)三唑環(huán)變換成甲基吡唑環(huán)（2）后，活性和選擇性均顯著提高，分子模擬顯示，衍生物2與cGMP的的尺寸、形狀和偶極距相似度高，故以化合物2為先導(dǎo)化合物，做進(jìn)一步優(yōu)化。

先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

分析化合物2母核結(jié)構(gòu)，3位甲基相當(dāng)于鳥苷酸的戊糖環(huán)，履行了核糖片段與受體發(fā)生疏水性結(jié)合的功能，但體積小，故將其變位正丙基，得到了衍生物3，活性和選擇性進(jìn)一步提高。5位存在的苯環(huán)取代基是必須基團(tuán)，相當(dāng)于cGMP磷酸結(jié)合位置，1位甲基對(duì)PDE5的選擇性很重要，去掉后活性降低（4）。

對(duì)5位苯環(huán)進(jìn)行優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，利用羥基、硝基、甲磺酰胺基和環(huán)丙甲氧基置換乙氧基，活性降低，說明乙氧基是重要的基團(tuán)。分子模擬也顯示了乙氧基的氧孤電子對(duì)與N6的氫原子形成分子內(nèi)氫鍵，提高了苯環(huán)與母核的共面性，并且連接尺寸大的疏水性基團(tuán)不利于活性。

化合物3仍為最優(yōu)結(jié)構(gòu)，但是尚未探索苯環(huán)5'位置的取代基對(duì)活性的影響，且其脂溶性約為水溶性的10000倍，口服吸收效果差，故在5'位引入極性基團(tuán)以提高化合物的成藥性。

在苯環(huán)上變換或引入基團(tuán)有三方面的考慮：一是由于這個(gè)位置相當(dāng)于cGMP 的磷酯基，引入模擬磷酯的基團(tuán)可提高與PDE5 酶的互補(bǔ)性結(jié)合；二是加入極性或成鹽基團(tuán)以有利于水溶性；再一是在研發(fā)扎普司特的構(gòu)效關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，5'位存在有磺?；蚧酋０坊商岣呖惯^敏活性，提示這個(gè)位置可容納新的基團(tuán)。綜上化合物10兼顧了體內(nèi)活性、選擇性和藥代性質(zhì)，故將其制成枸櫞酸鹽,并命名為西地那非進(jìn)入臨床研究。

意料之外

枸櫞酸西地那非（10）臨床Ⅱ試驗(yàn)階段，心絞痛患者接受治療后，沒能達(dá)到預(yù)期的效果，因此提前終止了臨床試驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)人員在對(duì)西地那非的臨床效果進(jìn)行分析意外發(fā)現(xiàn)，一些男性受試者服藥后出現(xiàn)生殖器勃起現(xiàn)象，且勃起程度與服用劑量呈正相關(guān)，而高劑量組則有90%的人有勃起現(xiàn)象。

1994年輝瑞以勃起障礙為適應(yīng)癥重啟西地那非臨床Ⅱ試驗(yàn)，結(jié)果顯示，12名受試者，有10例受試者勃起功能顯著增強(qiáng)。

Ⅲ期臨床研究，證實(shí)西地那非確實(shí)可增強(qiáng)男性勃起的功能，1998年FDA批準(zhǔn)其上市。

枸櫞酸西地那非的口服生物利用度F=40%，血漿達(dá)峰時(shí)間為1h，半衰期t1/2 =2h，肝臟中主要經(jīng)CYP3A4代謝，發(fā)生N-去甲基化，去甲基代謝產(chǎn)物仍具有抑制PDE5作用，但強(qiáng)度只是原藥的50%。

西地那非的副作用主要有低血壓和藍(lán)視障礙，其中藍(lán)視障礙主要與西地那非抑制PDE6 (IC50=37nmol/L)有關(guān)。

小結(jié)

盡管輝瑞試圖將萬艾可粉飾為“緣分和科學(xué)”的結(jié)晶——“萬艾可的發(fā)現(xiàn)不是意外、不是偶然，而是創(chuàng)造性思維和研究方向從心絞痛到勃起功能障礙的重新聚焦”或“對(duì)勃起機(jī)制更好的理解催生了新型口服藥物枸櫞酸西地那非”，但這并不能改變它作為“垃圾桶決策模型”(Garbage Can DecisionProcess)經(jīng)典案例的命運(yùn)，即先有解決方案，再去找可以用它來解決的問題并制造需求。

治療男性勃起功能障礙藥物領(lǐng)域，主要有輝瑞西地那非、禮來他達(dá)拉非和拜耳伐地那非三大品牌，三大品牌全球銷售額合計(jì)已超過35億美元。目前，他達(dá)拉非是世界公認(rèn)的治療男性勃起功能障礙最好的藥物，其全球銷售額自2007年起迅猛增長(zhǎng)。2013年全球銷售額實(shí)現(xiàn)首次反超西地那非，2017年全球銷售額23.23億美元，遠(yuǎn)超同年西地那非的12億美元，2018年受仿制藥沖擊，這兩款原研藥銷售額均出現(xiàn)下滑，下降幅度分別為20%和47%，專利懸崖現(xiàn)象凸顯。

西地那非是一個(gè)原研+仿制的差異化競(jìng)爭(zhēng)共同做大蛋糕的案例，隨著他達(dá)拉非的專利到期，外加其長(zhǎng)效安全，仿制藥上市后勢(shì)必降低患者購藥成本，帶來新的增量。期待越來越多的國內(nèi)藥企加大對(duì)他達(dá)拉非的布局，挖掘新的機(jī)會(huì)。

參考資料

1 Terrett NK, Bell AS, Brown D, et al. Sildenafil(Viagra(TM)), a potent and selective inhibitor of type 5 cGMP phosphodiesterase with utility for the treatment of male erectile dysfunction. Bioorg MedChem Lett, 1996, 6: 1819?1824)

2 Wilson SR, Wilson RB, Shoemaker AL, etal. Antiallergic 8-aza-purines 3. Structural characterization of2-(2-propoxyphenyl)-8-azahypoxanthine, 2-(2-propoxy-

5-(propylsulfonyl) phenyl)-8-azahypoxanthine, and 2-(2-propoxy-5-(N-methyl-N-isopropylsulfamoyl)phenyl)-8-azahypoxanthine. J AmChem Soc, 1982, 104: 259?264

3 Ghofrani HA, Osterloh IH, Grimminger F. Sildenafil: fromangina to erectile dysfunction to pulmonary hypertension and beyond. Nat Rev Drug Discov, 2006, 5: 689?702

4 Sung BJ, Hwang KY, Jeon YH, et al. Structure of the catalyticdomain of human phosphodiesterase 5 with bound drug molecules. Nature, 2003,425: 98?102)

5 郭應(yīng)祿. 萬艾可問世引發(fā)的思考[C]. 中國性學(xué)會(huì). 中國性學(xué)會(huì)成立十周年首屆中國性科學(xué)高級(jí)論壇論文匯編. 中國性學(xué)會(huì):中國性學(xué)會(huì), 2004:13-14.