百時美施貴寶（BMS）與合作伙伴藍鳥生物（Bluebrid Bio）近日聯(lián)合宣布，歐洲藥品管理局（EMA）已受理idecabtagene vicleucel（ide-cel，bb2121）的營銷授權(quán)申請（MAA）。EMA已確認MAA的完整性，并已啟動集中審查程序。今年3月，ide-cel被EMA授予了加速評估資格，其MAA審查周期將縮短至150天。

ide-cel是一種研究性B細胞成熟抗原（anti-BCMA）導(dǎo)向的嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法，開發(fā)用于復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者的治療，具體為：用于既往接受至少三種療法（包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抗體）的MM成人患者。

今年3月，BMS和藍鳥生物向美國FDA提交了ide-cel用于相同適應(yīng)癥的生物制品許可申請（BLA）。但值得注意的是，今年5月中旬，F(xiàn)DA發(fā)布了一份拒絕受理通知書（refusal-to-file letter），拒絕受理BLA。經(jīng)過初步審查后，F(xiàn)DA認為BLA中的化學(xué)、制造和控制（CMC）模塊需要進一步細節(jié)來完成審查。但該機構(gòu)沒有要求提供額外的臨床或非臨床數(shù)據(jù)。BMS計劃在2020年7月底之前重新提交BLA。

ide-cel監(jiān)管申請文件基于關(guān)鍵II期KarMMa研究的結(jié)果。該研究中，128例先前接受過至少3種療法且對最后一種療法無效（根據(jù)國際骨髓瘤工作組[IMWG]的定義，治療60天內(nèi)對治療無應(yīng)答或病情進展）的過度預(yù)治療（heavily pre-treated，即先前接受過多種療法）復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤患者接受了ide-cel劑量水平為150-450 x 10E6 CAR+ T細胞治療。這些患者，先前接受過的治療方案中位數(shù)為6種，84%的患者對所有三種常用治療方案均難治，包括免疫調(diào)節(jié)劑（IMiD）、蛋白酶體抑制劑（PI）和抗CD38抗體；94%的患者對抗CD38抗體難治。中位隨訪時間為13.3個月。

該研究研究達到了總緩解率（ORR）的主要終點和完全緩解率（CR）的關(guān)鍵次要終點。安全性結(jié)果與先前報道的ide-cel數(shù)據(jù)一致。數(shù)據(jù)顯示：所有劑量水平的總緩解率（ORR）為73%，其中33%的患者獲得完全緩解（CR）或嚴格緩解（sCR）。中位緩解持續(xù)時間（DoR）為10.7個月，有CR或sCR的患者中位DOR為19.0個月。中位無進展生存期（PFS）為8.8個月，有CR或sCR患者的中位PFS為20.2個月。所有達到CR或sCR且可評估最小殘留?。∕RD）的患者均為MRD陰性。

各亞組間觀察到一致的臨床意義的益處，幾乎所有亞組的ORR均為50%或以上，包括老年和高?；颊??？偵嫫冢∣S）數(shù)據(jù)繼續(xù)趨于成熟，所有劑量水平的估計中值OS為19.4個月，12個月存活率為78%。結(jié)果支持ide-cel在150-450×10E6 CAR+T細胞的目標(biāo)劑量水平上的有利風(fēng)險預(yù)測。詳細數(shù)據(jù)將在5月29日舉行的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）2020年虛擬科學(xué)項目上報告。

百時美施貴寶細胞療法開發(fā)高級副總裁Stanley Franke醫(yī)學(xué)博士表示：“歐洲是多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率最高的地區(qū)之一，病情復(fù)發(fā)且對標(biāo)準(zhǔn)治療方案無效的患者需要新的治療方案來改善預(yù)后。我們將繼續(xù)與EMA合作，將ide-cel帶給正在與這種侵襲性血癌作斗爭的歐盟患者?！?

ide-cel是第一個提交監(jiān)管審批針對BCMA靶點以及用于治療MM的CAR-T細胞療法。BCMA是一種在多發(fā)性骨髓瘤(MM)癌細胞上廣泛表達的蛋白質(zhì)，這使其成為治療這種侵襲性血液癌癥的重要潛在靶點。

ide-cel的原理是在患者的T細胞上嵌合BCMA的受體，其制備過程為：從每例患者的血液中分離獲得T細胞，使用編碼BCMA抗原受體的慢病毒載體對T細胞進行修飾，使T細胞表面表達BCMA受體。治療時，MM患者先接受2種化療藥物（環(huán)磷酰胺和氟達拉濱）預(yù)處理，以殺死患者體內(nèi)現(xiàn)有的T細胞，隨后輸注bb2121，一旦輸注回患者體內(nèi)，ide-cel就開始尋找并殺死表達BCMA的細胞。

此前，ide-cel在2017年11月被美國FDA授予了治療R/R MM的突破性藥物資格（BTD），并且被歐盟EMA授予了治療R/R MM的優(yōu)先藥物資格（PRIME）。

ide-cel是百時美施貴寶和藍鳥生物共同開發(fā)、共同推廣和利潤分享協(xié)議的一部分。雙方的ide-cel綜合臨床開發(fā)項目包括用于早期治療MM的多項臨床研究（KarMMa-2、KarMMa-3、KarMMa-4），包括新診MM。

除了ide-cel之外，BMS和藍鳥生物也正在開發(fā)第二代anti-BCMA CAR-T療法bb2127，這是在第一代CAR-T療法ide-cel基礎(chǔ)上進一步開發(fā)的產(chǎn)品，結(jié)合了一種PI3K抑制信號，可生產(chǎn)出一種富集“記憶T細胞”的CAR-T產(chǎn)品，這是一種壽命更長、更強效的T細胞亞群，具有改善的抗腫瘤活性。

BCMA為靶點的在研MM免疫療法（來源文獻—PMID：31277554）

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見血液學(xué)惡性腫瘤。近年來，盡管在化療、蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺衍生物和CD38靶向抗體方面取得了很大的進展，但幾乎所有患者最終仍會復(fù)發(fā)。因此，對新治療方案存在著迫切需求。MM市場預(yù)計2027年將達到290億美元。

BCMA是一種極其重要的B細胞生物標(biāo)志物，廣泛存在于MM細胞表面，近年來已成為MM和其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一個非常熱門的免疫治療靶點。目前，針對BCMA開發(fā)的免疫療法超過20種，主要分為3類：嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T，BMS/藍鳥生物、諾華為代表）、雙特異性抗體（BsAb，安進為代表）、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC，葛蘭素史克為代表）。

今年1月和2月，葛蘭素史克（GSK）B細胞成熟抗原（BCMA）靶向抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）belantamab mafodotin（GSK2857916，2.5mg/kg劑量）分別獲得了美國FDA的優(yōu)先審查、歐盟EMA的加速評估，用于治療既往已接受過多種療法（包括一種免疫調(diào)節(jié)劑、一種蛋白酶體抑制劑、一種抗CD38抗體）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者。

belantamab mafodotin有潛力成為上市的首個BCMA靶向療法。2017年，belantamab mafodotin獲美國FDA授予突破性藥物資格（BTD）以及歐盟EMA授予優(yōu)先藥物資格（PRIME），成為被授予BTD和PRIME的首個BCMA靶向制劑。

來自關(guān)鍵II期DREAMM-2研究的數(shù)據(jù)顯示，在既往過度預(yù)治療（接受過的治療方案中位數(shù)：7種）的R/R MM患者中，belantamab mafodotin 2.5mg/kg劑量組的總緩解率（ORR）為31%（n=30/97），3.4mg/kg劑量組的ORR為34%（n=34/99），數(shù)據(jù)具有臨床意義。來自DREAMM-1研究的數(shù)據(jù)顯示，在BCMA陽性R/R MM患者中，belantamab mafodotin治療的ORR達到了60%。（生物谷Bioon.com）

原文出處：European Medicines Agency Validates Bristol Myers Squibb’s applications for Idecabtagene Vicleucel (Ide-cel, bb2121)