C-H鍵活化反應從上世紀60年代發(fā)展至今已取得了顯著的突破。反應的底物從最初修飾不可消除的強配位導向基團（DG）至可消除的弱配位DG，再到瞬態(tài)DG（transient directing group），最終發(fā)展成為無DG參與的反應。C-H鍵活化的位點從近程發(fā)展至遠程活化，又從化學、區(qū)域選擇性的探索升級為具有立體選擇性的不對稱C-H鍵活化。C-H鍵官能化的種類也從C-C鍵偶聯(lián)拓展為C-O、C-N鍵等其他C-X鍵的形成過程。

相比發(fā)展較為成熟的C(sp2)-H鍵活化，C(sp3)-H鍵選擇性官能化反應的研究還相對滯后，多數(shù)研究集中于芐位、烯丙位、三級C(sp3)-H鍵。對于非活化的脂肪烴，一級C(sp3)-H鍵的鍵能高于二級C(sp3)-H鍵，意味著鄰近位點無其他雜原子時，前者的反應活性低于后者。在設計非活化脂肪烴C(sp3)-H鍵的官能化反應時，如果底物未修飾其他導向基團，一級C(sp3)-H鍵活化很容易伴隨著二級C(sp3)-H鍵的競爭反應。

最近，美國加州大學伯克利分校（University of California, Berkeley）的John F. Hartwig教授在以往研究工作的基礎上，以脂肪烴底物作為限制試劑，借助Ir催化體系實現(xiàn)了一級C(sp3)-H鍵的高選擇性硼化。反應無需其他導向基團參與，其成功的關鍵在于2-甲基菲啰啉（2-mphen）能顯著提高催化反應的速率，而相比其他惰性溶劑，環(huán)辛烷發(fā)生競爭硼化的反應活性也更低，從而極大地促進了目標硼化反應的進行。相關工作發(fā)表在頂級學術期刊Science上。

▲圖片來源：參考資料[1]

過渡金屬催化劑不僅可以降低C-H鍵斷裂的活化能，還可通過特定的空間結構控制反應的選擇性。對于C(sp3)-H鍵硼化過程，2000年，彼時還在美國耶魯大學（Yale University）任職的John Hartwig教授以Cp*Rh(η4-C6Me6)作為催化劑，(Bpin)2作為硼化來源，完成了烷烴一級C(sp3)-H鍵的選擇性硼化。不過，反應需要在150 ℃的高溫條件下進行，并加入極大過量的底物或將其直接用作溶劑確保其反應濃度，不僅原子經(jīng)濟性差，也限制了底物的適用范圍。此外，考察的底物結構大多較為簡單，敏感的官能團在該反應體系中難以兼容。

▲Rh催化烷烴一級C(sp3)-H鍵的選擇性硼化（圖片來源：參考資料[2]）

對于此后發(fā)展的過渡金屬催化脂肪烴C(sp3)-H鍵的硼化反應，盡管反應條件有所改觀，但底物用量的問題一直未得到有效的解決，限制了其擴大規(guī)模的合成應用。為此，人們通過調(diào)整配體的結構對催化體系做進一步優(yōu)化，可有效將底物的用量降低至約5當量（硼化試劑作為限制試劑），相繼實現(xiàn)了芐位、環(huán)丙位等活化位點的C(sp3)-H鍵硼化，部分修飾導向基團的底物也可在用量較少的情況順利發(fā)生硼化，一些體系還可加入其他反應活性更低的烷烴作為溶劑。不過，這些反應僅適用于活性較高的脂肪烴，對于非活化的烷烴仍舊無能為力。

John Hartwig教授在研究Ir催化芳香烴的C(sp2)-H鍵硅烷化反應時發(fā)現(xiàn)，不同取代基修飾的菲啰啉用作配體會對反應結果造成明顯的差異。例如，以往用于設計芳香烴C(sp2)-H鍵及烷烴一級C(sp3)-H鍵硼化反應的配體3,4,7,8-四甲基菲啰啉（tmphen）參與硅烷化反應時效果不理想，僅得到痕量的產(chǎn)物，而換作2-甲基菲啰啉（2-mphen）、2,9-二甲基菲啰啉（2,9-dmphen）時能以優(yōu)異的產(chǎn)率及良好的選擇性得到目標產(chǎn)物。

受此啟發(fā)，他們進一步考察這兩種配體參與烷烴C(sp3)-H鍵硼化反應的情況，反應以(Mes)Ir(Bpin)3作為Ir預催化劑，B2pin2作為硼化來源，當以nBu2O作為模板底物時，使用2-mphen作為配體參與反應的起始速率是2,9-dmphen或tmphen的40倍，而以THF作為模板底物時，這一數(shù)值升至80倍，也便證明2-mphen可以更有效地促進催化硼化反應進行。

▲不同配體對C(sp3)-H鍵硼化反應速率的影響（圖片來源：參考資料[1]）

不過，此時反應仍舊在無溶劑情況下進行，但換用其他配體后反應速率明顯提升意味著體系中加入惰性溶劑、降低脂肪烴底物的濃度，反應仍舊能以可觀的速率進行。隨后他們以底物正十二烷作為限制試劑，環(huán)辛烷作為溶劑，體系加熱至100 ℃，底物一級C(sp3)-H鍵硼化與溶劑硼化的比例超過60:1。而將環(huán)己烷與環(huán)辛烷混合設計競爭實驗，前者更容易發(fā)生硼化，因而說明，環(huán)辛烷更適合用作反應的溶劑。

此外，他們還發(fā)現(xiàn)正十二烷發(fā)生硼化后產(chǎn)生的副產(chǎn)物HBin可抑制反應進行，導致產(chǎn)物產(chǎn)率較低。但由于HBin沸點較低，反應在氮氣氣流的保護下加熱至100 ℃，HBin可揮發(fā)除去，此時正十二烷發(fā)生一級C(sp3)-H鍵單硼化與雙硼化的比例為6:1，單硼化產(chǎn)物的產(chǎn)率可達65%。而正戊基環(huán)己烷只含有一組一級C(sp3)-H鍵，參與反應時可選擇性得到單一的單硼化產(chǎn)物，其他二級、三級C(sp3)-H鍵未發(fā)生硼化，體現(xiàn)了該反應具有良好的區(qū)域選擇性。

得到優(yōu)化反應條件后，作者進一步對底物的適用范圍進行考察，選擇[Ir(OMe)(COD)]2作為預催化劑，2-mphen作為配體，B2pin2作為硼化試劑，脂肪烴底物作為限制試劑。該反應具有良好的官能團兼容性，可高選擇性地實現(xiàn)一級C(sp3)-H鍵硼化。當?shù)孜镏胁淮嬖谝患塁(sp3)-H鍵或其空間位阻過大時，二級C(sp3)-H鍵才會發(fā)生反應，此時雜原子的β-C(sp3)-H鍵更易硼化。部分包含多個甲基的底物會形成多硼化產(chǎn)物，當不同甲基的空間位阻或存在明顯差異時，硼化優(yōu)先在位阻較小的反應位點發(fā)生。底物中包含N、O等雜原子的雜環(huán)結構也可順利發(fā)生一級C(sp3)-H鍵硼化。

▲底物適用范圍的考察（圖片來源：參考資料[1]）

烷基硼酸酯在有機合成領域具有重要的應用，為此，他們還以硼化產(chǎn)物15和31為例，將其進行Suzuki-Miyaura偶聯(lián)、鹵化、氧化等多種衍生化，展現(xiàn)了硼化反應的實用價值。

▲烷基硼酸酯15的衍生化（圖片來源：參考資料[1]）

▲烷基硼酸酯31的衍生化（圖片來源：參考資料[1]）

此前，我們還介紹了美國范德堡大學（Vanderbilt University）Nathan D. Schley教授團隊報道的非活化脂肪烴C(sp3)-H鍵硼化的工作（見文末推薦閱讀）。他們借助以往很少在催化反應中使用的二吡啶基芳基甲烷類配體，結合(Mes)Ir(Bpin)3預催化劑，同樣在底物濃度較低的情況下實現(xiàn)了一級C(sp3)-H鍵的高效硼化。不過，該反應仍舊以硼化試劑B2pin2作為限制試劑，脂肪烴底物需加入5當量。

▲Nathan D. Schley教授團隊的工作（圖片來源：參考資料[5]）

John Hartwig教授則突破了這一局限，首次將非活化脂肪烴底物作為限制試劑，完成了無需導向基團參與的一級C(sp3)-H鍵高選擇性硼化。英國布里斯托大學（University of Bristol）的Varinder Aggarwal教授對這項工作給予了高度的評價，將其比作技法高超的外科手術，可精確操控特定C-H鍵的活化。不過，反應使用非極性的正辛烷作為溶劑，無法有效溶解極性較大的分子。或許，人們?nèi)耘f需要尋找更合適的溶劑對該反應做進一步改進。

參考資料

[1] Raphael Oeschger et al., (2020). Diverse functionalization of strong alkyl C–H bonds by undirected borylation. Science, DOI: 10.1126/science.aba6146

[2] Huiyuan Chen et al., (2000). Thermal, Catalytic, Regiospecific Functionalization of Alkanes. Science, DOI: 10.1126/science.287.5460.1995

[3] Chen Cheng et al., (2015). Iridium-Catalyzed Silylation of Aryl C?H Bonds. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja511352u

[4] Caleb Karmel et al., (2019). Iridium-Catalyzed Silylation of C?H Bonds in Unactivated Arenes: A Sterically Encumbered Phenanthroline Ligand Accelerates Catalysis. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.9b01972

[5] Margaret R. Jones et al., (2020). Iridium-Catalyzed sp3 C-H Borylation in Hydrocarbon Solvent Enabled by 2,2’-Dipyridylarylmethane Ligands. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.0c00524

[6] Ir catalyst attacks strong C–H bonds without directing group. Retrieved May 22, 2020, from https://cen.acs.org/synthesis/c-h-activation/Ir-catalyst-attacks-strong-CH/98/i19

[7] Scientists finally crack nature's most common chemical bond. Retrieved May 22, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-05/uoc--sfc052120.php