它曾是地球上最孤獨的一個島嶼，除了一些土著原住民，上千公里之內(nèi)的海域杳無人跡。

1722年4月5日，荷蘭航海家Jakob Roggeven率領(lǐng)的一支艦隊發(fā)現(xiàn)了它，因為這一天正好是基督教的復(fù)活節(jié)，在海圖上標(biāo)記上一個點之后，他在旁邊漫不經(jīng)心地寫上——“復(fù)活節(jié)島”。

1964年，一支加拿大科考隊抵達(dá)了這個位于南太平洋上的偏遠(yuǎn)島嶼。在島上，他們發(fā)現(xiàn)了一種很奇怪的現(xiàn)象，這里的人從不穿鞋，卻很少感染破傷風(fēng)。為了探明其中的原因，科考隊員們采集了一些土壤樣本。多年后，生物學(xué)家Suren Sehgal博士在其中一份樣本中發(fā)現(xiàn)了一種能有效滅菌，并具有免疫抑制和抗腫瘤活性的化合物，這種化合物后來被命名為雷帕霉素（rapamycin）。

20世紀(jì)90年代，科學(xué)家在酵母中找到了雷帕霉素的作用靶點，取名TOR，不久后，又在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)了與酵母TOR結(jié)構(gòu)和功能相對應(yīng)的哺乳動物TOR，并且稱之為mTOR（mechanistic target of rapamycin）。其后的研究顯示，mTOR信號通路與癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、自身免疫性疾病、衰老等一系列病理生理過程密切相關(guān)，因此引發(fā)了一波以該通路為基礎(chǔ)開發(fā)創(chuàng)新療法的熱潮。

百舸爭流中，坐落于美國馬薩諸塞州劍橋市的Navitor Pharmaceuticals公司盡顯英雄本色，先后打造出多款頗具治療潛力的小分子化合物 。近日，Navitor Pharmaceuticals公司首席研究官Eddine Saiah博士接受了藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊的專訪，他為我們揭開了該公司圍繞mTOR信號通路所做工作的神秘面紗。

▲Navitor Pharmaceuticals公司首席研究官Eddine Saiah博士

mTORC1的抑制/激活

現(xiàn)已知曉，mTOR是一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在細(xì)胞中以蛋白復(fù)合體mTORC1和mTORC2的催化亞基形式存在。在人體中，mTORC1和mTORC2各司其職：mTORC1是營養(yǎng)物質(zhì)和能量利用的感覺中樞，可調(diào)節(jié)增殖、生長、自噬、蛋白質(zhì)合成等多種生理功能；mTORC2則調(diào)控細(xì)胞存活和細(xì)胞骨架。人們發(fā)現(xiàn)，mTORC1失調(diào)（活性過高或過低）同不少疾?。ㄈ缫钟舭Y、糖尿病、癌癥）脫不了干系，這也讓Navitor公司把主攻方向選在了解決這個問題上。

不過，想要對付mTORC1失調(diào)并非易事，一個不小心就有可能帶來不希望的副作用，經(jīng)過深入分析，Navitor公司采取了一種非常聰明的策略：向上或向下微調(diào)mTORC1。

NR1與抑制mTORC1

mTOR通路的過度激活會導(dǎo)致多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展，如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌、黑色素瘤、腦癌和腎癌。

為了抑制mTOR通路的過度激活，Navitor公司找到了一種名為NR1的小分子化合物，它能夠通過影響RHEB（一種能夠激活mTORC1信號的GTP酶），達(dá)到抑制mTORC1的目的。

2018年，Navitor公司在Nature Communications上發(fā)表了一篇題為“A small molecule inhibitor of Rheb selectively targets mTORC1 signaling”的論文，該文揭示，NR1可以通過結(jié)合RHEB來“阻斷”mTORC1信號，有效抑制mTORC1驅(qū)動的S6K1（mTORC1的下游底物）的磷酸化，但不會抑制AKT或ERK磷酸化，展現(xiàn)出了不俗的治療潛力——有別于非選擇性的雷帕霉素、雷帕霉素類似藥物（rapalogs）以及mTOR激酶抑制劑，NR1不會抑制mTORC2，所以避開了mTORC2受到抑制可能帶來的副作用，如高血糖、高脂血癥等。這些結(jié)果反映在PK / PD和功能性體內(nèi)研究中。Eddine Saiah博士指出，這也是有關(guān)RHEB小分子抑制劑的首個報道。

NV-5138與mTORC1激活劑

除了下調(diào)mTORC1，Navitor公司也在積極探索上調(diào)mTORC1。Eddine Saiah博士指出，在抑郁癥、亨廷頓舞蹈癥和認(rèn)知能力下降的患者中，其mTORC1活性較低。經(jīng)過潛心鉆研，Navitor公司開發(fā)出了一種小分子候選藥物，即NV-5138，它把槍口對準(zhǔn)了重度抑郁癥（MDD）——現(xiàn)階段的重點是治療抵抗性抑郁癥（TRD），即接受過抗抑郁藥物治療但癥狀未改善的抑郁癥。

“mTORC1信號的活性與抑郁癥存在關(guān)聯(lián)。標(biāo)準(zhǔn)的抗抑郁藥物治療，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）以及5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）效果很一般，而且可能需要幾周時間才能起效，” Eddine Saiah博士說，“新型的調(diào)節(jié)NMDA受體的藥物（如新近被美國FDA批準(zhǔn)的Spravato）具有提高療效的潛力，并且可以快速起效（把時間壓縮到幾天而不是幾周），可惜的是，這類藥物可能會引起包括幻覺在內(nèi)的副作用，并且容易被濫用?！?

作為新的解決方案，NV-5138走入了人們的視線，這種具有口服活性的小分子化合物能直接和短暫地激活mTORC1，且避開了前面講到的副作用和濫用風(fēng)險。2019年3月，Navitor公司在Scientific Reports上發(fā)表了一篇題為“Discovery of NV-5138， the first selective Brain mTORC1 activator”的論文，顯示NV-5138劑量依賴性地增加了mTORC1下游底物磷酸化S6（S240/244pS6），且單劑量藥物可促進(jìn)突觸蛋白合成和樹突棘的形成。

2019年4月，Navitor公司又在The Journal of Clinical Investigation上發(fā)表了一篇題為“Sestrin modulator NV-5138 produces rapid antidepressant effects via direct mTORC1 activation”的論文，揭示NV-5138可導(dǎo)致嚙齒動物內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）突觸數(shù)量增加，并產(chǎn)生類似于氯胺酮的抗抑郁反應(yīng)。

▲NV-5138可產(chǎn)生類似氯胺酮的抗抑郁反應(yīng)（圖片來源：The Journal of Clinical Investigation）

Eddine Saiah博士表示，圍繞mTORC1， Navitor公司希望能夠開發(fā)出更多有潛力的化合物，應(yīng)對更多的疾病。

▲Navitor Pharmaceuticals公司研發(fā)管線（圖片來源：Navitor Pharmaceuticals公司官網(wǎng)）

堅強有力的合作伙伴

正如在足球比賽中，球員之間必須巧妙配合才能打出漂亮的進(jìn)攻，對于新藥開發(fā)而言，堅強有力的合作伙伴也是取得成功的重要一環(huán)。Eddine Saiah博士坦承，作為一家規(guī)模不大的生物技術(shù)公司，為了彌補自身的不足，Navitor公司廣泛借助了外部資源——除了美國，其合作伙伴還來自加拿大、歐洲和中國。

與藥明康德的合作令Eddine Saiah博士印象尤為深刻?！拔覀兪且患倚⌒蜕锛夹g(shù)公司，需要利用大量外部的資源來與我們內(nèi)部資源進(jìn)行互補，”他說道：“藥明康德是非常出色的合作伙伴。我特別想強調(diào)藥明康德在美國的新澤西基地，他們真正讓我們能進(jìn)行一些特定的生物分析工作。此外，藥明康德團(tuán)隊做到快速響應(yīng)，為我們的項目提供高水平的支持?！?

后記

“暴風(fēng)雨要來了，海鷗在呻吟，海鴨在掩藏。只有高傲的海燕，在泛起白沫的大海上勇敢地飛翔，享受著與暴風(fēng)雨戰(zhàn)斗的樂趣。它深信，烏云擋不住太陽，光明終究會到來！”

在俄國作家高爾基筆下，面對即將來臨的暴風(fēng)雨，勇敢的海燕在烏云和大海之間展翅飛翔。

承載著無數(shù)患者的希望與夢想，我們期待Navitor能夠像海燕那樣保持著必勝的信念，克服重重挑戰(zhàn)，越飛越高、越飛越遠(yuǎn)！

參考資料：

[1] Selective mTORC1 Modulation as Novel Approaches to Treating Diabetes, Cancer, Fibrosis, Depression and Beyond, Distinct from Rapamycin. Retrieved May 23, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/selective-mtorc1-modulation-as-novel-approaches-to-treating-diabetes-cancer/

[2] Taro Kato et al.,（2019） Sestrin modulator NV-5138 produces rapid antidepressant effects via direct mTORC1 activation. The Journal of Clinical Investigation. DOI:https://doi.org/

10.1172/JCI126859

[3] Sarah J. Mahoney et al.,（2018）A small molecule inhibitor of Rheb selectively targets mTORC1 signaling. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-018-03035-z

[4] Shomit Sengupta et al.,（2019）Discovery of NV-5138, the first selective Brain mTORC1 activator. Scientific Reports. DOI:10.1038/s41598-019-40693-5