神經(jīng)系統(tǒng)損害是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥，糖尿病患者發(fā)生認知障礙和癡呆癥風險也會增加。近日，《柳葉刀》發(fā)表“糖尿病與腦部健康”系列，通過3篇不同角度的最新進展研究，闡述了中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胰島素調(diào)節(jié)的復雜相互作用，以及高危人群的篩查和防治。在今天的文章中，我們與各位讀者分享其中的主要內(nèi)容。

截圖來源：Lancet糖尿病與大腦健康系列文章

2型糖尿病合并認知障礙/癡呆癥十分常見

2型糖尿病和認知障礙本身都是高度流行的疾病，合并發(fā)病情況也十分常見。

在普通人群中，輕度認知障礙和癡呆癥約分別影響6%和5%的60歲以上人口。而在2型糖尿病患者中，多達20%的60歲以上人口可能會發(fā)展為癡呆癥，風險顯然更高。在2型糖尿病患者中，癡呆癥的新發(fā)病率隨著年齡增加而升高，60-64歲人群中約為83例/1萬人-年，85歲以上人群中約為1000例/1萬人-年。

反之，糖尿病也是癡呆癥患者的常見合并癥，癡呆癥患者中糖尿病的患病率最高可達39%，一般患病率約為13%。

2型糖尿病和糖尿病前期與認知障礙到癡呆癥的病程進展有關。英國的一項研究顯示，加強糖尿病預防，可能會在數(shù)十年后對癡呆癥發(fā)病率產(chǎn)生重大影響。

糖尿病影響認知功能的機制

盡管流行病學證據(jù)表明兩類疾病關聯(lián)密切，但對于其中的因果關系仍有爭論，尚缺乏明確證據(jù)表明認知障礙風險可以完全歸因于血糖控制。在大多數(shù)患者中，這涉及多種機制。

不過，糖尿病的許多分子和病理后果確實與可能導致癡呆癥的因素相互重疊。2型糖尿病會嚴重影響血管和心臟健康，導致中風和小腦血管疾病的風險增加；糖尿病也會通過淀粉樣蛋白相關機制，增加神經(jīng)變性的風險。糖尿病患者中常見的胰島素信號改變、高血糖癥、晚期糖基化和慢性低度炎癥，都是血管和神經(jīng)功能退化的共同潛在機制。

該系列中的一篇文章尤其關注了胰島素信號與腦部健康的關聯(lián)。胰島素作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，不僅可調(diào)節(jié)外周代謝、增強全身胰島素敏感性、抑制內(nèi)源性葡萄糖生成，還可以調(diào)節(jié)認知，降低對美食感知、加強意念，從而抑制食物攝入。動物模型顯示，大腦皮質(zhì)回路可響應胰島素而作出微調(diào)，但在發(fā)生胰島素抵抗的個體中，這一機制受損。這些發(fā)現(xiàn)提示，胰島素作用的紊亂代表了代謝與認知健康的潛在關聯(lián)。

此外，糖尿病治療方面，也有研究提示嚴重低血糖也可能是癡呆癥和認知衰退風險增加的因素。其他并發(fā)癥方面，糖尿病患者的抑郁癥風險更高，而抑郁也是認知障礙的重要危險因素之一。

從生物標志物看大腦變化

相關領域的科學進展也發(fā)現(xiàn)了不少新型生物標志物，這些標志物有助于揭示與糖尿病相關的認知障礙的潛在過程，在研究以及在臨床診斷中都有明確的應用，并且有望最終指導靶向治療。

與癡呆癥關鍵病因有關的標志物包括β淀粉樣蛋白、Tau蛋白纏結(jié)、腦葉微出血、大腦淺表鐵質(zhì)沉積、腦血管反應性、動脈硬化等；

與腦實質(zhì)損傷有關的標志物包括全腦萎縮、顳葉內(nèi)側(cè)萎縮、擴散成像指標、梗塞、微出血等；

與腦血流和代謝相關的標志物包括腦灌注、血糖代謝、炎癥、晚期糖基化終末產(chǎn)物、血腦屏障滲漏等多個方面。

糖尿病患者認知障礙的篩查和診斷

認知障礙或癡呆癥的檢測對糖尿病患者非常重要。這是因為兩者存在雙向關聯(lián)：糖尿病控制不佳會增加認知障礙風險，而認知障礙又將不利于糖尿病管理。然而，現(xiàn)實情況是，相關篩查做的還很不夠。

在確診為2型糖尿病的患者中，進行大規(guī)模人群篩查認知障礙的益處還缺乏證據(jù)支持。目前指南建議對65歲及以上患者每年進行一次認知功能篩查，盡管缺乏確鑿臨床證據(jù)，但考慮到潛在益處，可將此作為參考。此外，還應關注其他具有認知障礙危險因素的人群，包括：

• 自我或他人報告有認知方面的擔憂
• 一次或多次無法解釋的摔倒
• 復發(fā)性低血糖病史
• 糖尿病自我管理困難，包括用藥錯誤
• 抑郁、壓力大，或兩種癥狀兼有

對上述高危人群的目標評估包括詳細的病史詢問和檢查，以及認知測試（蒙特利爾認知評估量表、MMSE量表等）。如評估為認知障礙低風險，則應每1-2年持續(xù)監(jiān)測；如為高風險，則需專家進一步進行神經(jīng)心理學評估、實驗室檢查、影像學檢查等，以最終診斷。

與此同時，排除并治療常見的可逆性認知功能障礙也很重要，包括譫妄、藥物副作用、代謝或內(nèi)分泌異常、睡眠障礙和抑郁癥。

糖尿病患者認知障礙的治療

澳大利亞莫納什大學（Monash University）團隊在關注糖尿病合并認知障礙診療的論文中指出，針對性干預和實用患教課程能促進患者的自我疾病管理。更重要的是，考慮到合并認知障礙的糖尿病患者往往更為虛弱，在血糖管理上應注重風險-獲益平衡，避免治療不足或過度治療，一味嚴格控制血糖也可能會帶來低血糖等不良后果或其他并發(fā)癥。

美國糖尿病協(xié)會（ADA）最新診療指南，在考慮患者整體健康狀況、合并癥和認知功能的基礎上，建議了更靈活的糖化血紅蛋白（HbA1c）目標：

• 整體健康狀況中等復雜，中度認知障礙：HbA1c目標＜8.0%，
• 整體健康狀況高度復雜，嚴重認知障礙：HbA1c目標＜8.5%，

美國內(nèi)分泌學會和日本糖尿病學會的建議也是相似的。

在各類降糖藥中，二甲雙胍是腎功能健康患者的一線治療；DPP-4抑制劑的低血糖風險較低，可用于腎功能不全患者；其他口服藥物，老年、虛弱或合并認知障礙的患者需尤其關注副作用，如GLP-1受體激動劑（副作用：體重減輕，胃腸道問題），噻唑烷二酮類（副作用：心衰、骨折）和磺酰脲類藥物（副作用：低血糖）。

針對認知問題，在有嚴重認知障礙（如癡呆癥）的患者中，可使用改善認知的藥物，如膽堿酯酶抑制劑（例如多奈哌齊，卡巴拉汀或加蘭他敏）或N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑。這些藥物已經(jīng)用于治療阿爾茨海默病和癡呆癥患者超過20年。輕度認知障礙不適合用藥，但需要密切隨訪、了解病情進展。

對于認知功能尚且良好的2型糖尿病患者而言，預防為先則尤為重要。研究正在探索的預防措施包括：改變生活方式來降低血壓、血脂等心血管危險因素，預防中風，強化血糖控制、降糖藥物獲益……但總的來說，都還有待研究明確證實。

糖尿病的慢性并發(fā)癥諸多，有“從頭傷到腳”的說法。關于糖尿病和認知障礙關聯(lián)的深層次機制，我們還有很多未知。關于認知障礙在糖尿病及其治療中的重要性，我們也需要在臨床中更為關注。希望新研究的不斷進展，能帶來更多預防和診療的洞見。

參考資料

[1] Stephanie Kullmann, et al., (2020). Central nervous pathways of insulin action in the control of metabolism and food intake. The Lancet Diabetes & Endocrinology, DOI: 10.1016/S2213-8587(20)30113-3

[2] Velandai Srikanth, et al., (2020). Type 2 diabetes and cognitive dysfunction—towards effective management of both comorbidities. The Lancet Diabetes & Endocrinology, DOI: 10.1016/S2213-8587(20)30118-2

[3] Geert Jan Biessels, et al., (2020). Understanding multifactorial brain changes in type 2 diabetes: a biomarker perspective. The Lancet Neurology, DOI: 10.1016/S1474-4422(20)30139-3