大部分癌癥會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，癌細(xì)胞會(huì)擴(kuò)散到體內(nèi)其它位置使病情惡化。長(zhǎng)久以來(lái)，研究學(xué)者一直猜測(cè)，轉(zhuǎn)移是由腫瘤細(xì)胞內(nèi)部發(fā)生的遺傳突變所造成的?，F(xiàn)在，一項(xiàng)研究首次表明人體預(yù)先存在的基因可以促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移。

5月25日，發(fā)表于Nature Medicine上的一項(xiàng)新研究顯示，個(gè)體出生時(shí)基因組中單個(gè)基因的差異可以影響黑色素瘤的進(jìn)展。研究人員推測(cè)這些遺傳變異對(duì)其他類型的癌癥也可能具有相同的作用。

圖片來(lái)源：Nature Medicine

癌癥轉(zhuǎn)移之謎

轉(zhuǎn)移導(dǎo)致了大部分癌癥相關(guān)死亡。由于癌細(xì)胞最初是由正常細(xì)胞內(nèi)部發(fā)生突變而產(chǎn)生的，因此，科學(xué)家們猜測(cè)癌細(xì)胞會(huì)在進(jìn)一步突變后獲得轉(zhuǎn)移能力。但是在數(shù)十年的探索后，他們?nèi)詻](méi)有找到被證實(shí)能促進(jìn)轉(zhuǎn)移的這樣一個(gè)遺傳變化。

領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)新研究的Sohail Tavazoie教授實(shí)驗(yàn)室先前的研究已確定一種被稱為APOE的基因可能對(duì)黑色素瘤的擴(kuò)散產(chǎn)生影響，而該基因在所有癌癥出現(xiàn)之前就存在于人體所有細(xì)胞的DNA中。APOE蛋白似乎可干擾癌細(xì)胞用于形成轉(zhuǎn)移的多種過(guò)程，例如血管生成、在健康組織中發(fā)展壯大以及抵御抗腫瘤免疫細(xì)胞的攻擊。

事實(shí)上，APOE對(duì)機(jī)體代謝和免疫有多效作用。在人類中，有三種非常普遍的APOE基因變體，即APOE2、APOE3和APOE4。值得注意的是，先前已有大量研究顯示，APOE4變體是阿爾茨海默癥最大的單基因風(fēng)險(xiǎn)因素，而APOE2具有保護(hù)性，可降低患阿爾茨海默癥的風(fēng)險(xiǎn)。

在這項(xiàng)新研究中，第一作者Benjamin Ostendorf做出假設(shè)認(rèn)為APOE的這些變體也許可以解釋為什么黑色素瘤在不同患者中進(jìn)展不同。

在利用分別攜帶人類APOE2、APOE3和APOE4的小鼠開(kāi)展的實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)，攜帶APOE4的小鼠的腫瘤最小，擴(kuò)散也最少。

人類APOE突變體調(diào)節(jié)小鼠黑色素瘤的進(jìn)展（圖片來(lái)源：Nature Medicine）

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，APOE4相比于其它突變體能最有效地增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。攜帶APOE4的小鼠會(huì)招募更大量的抗腫瘤T細(xì)胞到黑色素瘤中，同時(shí)血管生成也減少了。

人類APOE突變體可調(diào)節(jié)腫瘤的免疫微環(huán)境和血管生成（圖片來(lái)源：Nature Medicine）

Ostendorf表示：“我們認(rèn)為不同APOE的主要影響源于它們調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)攻擊方式的差異。”

邁向更好的治療

在對(duì)300多例人類黑色素瘤患者的遺傳數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估后發(fā)現(xiàn)結(jié)果與小鼠實(shí)驗(yàn)相似：平均而言，攜帶APOE4的患者的存活時(shí)間最長(zhǎng)，而攜帶APOE2的患者的存活時(shí)間最短。

APOE突變體預(yù)測(cè)人類黑色素瘤患者生存（圖片來(lái)源：Nature Medicine）

攜帶不同版本的APOE還可能影響治療結(jié)果。黑色素瘤患者有時(shí)會(huì)接受免疫增強(qiáng)療法來(lái)促進(jìn)其自身免疫系統(tǒng)更好地對(duì)抗癌癥。研究小組對(duì)此類患者的信息及小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，APOE4攜帶者對(duì)免疫增強(qiáng)療法(PD-1抗體)的響應(yīng)最佳。

APOE基因型調(diào)節(jié)接受免疫治療的黑色素瘤的進(jìn)展（圖片來(lái)源：Nature Medicine）

病人經(jīng)常問(wèn)：“為什么我如此不幸？為什么我的癌癥會(huì)擴(kuò)散？”“作為醫(yī)生，我們卻一直無(wú)法給出答案，” Tavazoie教授說(shuō)，“而這項(xiàng)研究為這些問(wèn)題提供了一個(gè)解釋。這一發(fā)現(xiàn)有可能改變科學(xué)家們對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移的看法?！?

Tavazoie教授還強(qiáng)調(diào)，需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定如何優(yōu)化攜帶其它APOE變體的患者的治療方法。因?yàn)檠芯匡@示APOE2與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；而APOE3的轉(zhuǎn)移抑制能力介于APOE2和APOE4之間。“我們需要找到那些因遺傳因素可能會(huì)面臨較差生存結(jié)果的患者，從而為他們找到最佳的療法?！彼a(bǔ)充道。

相關(guān)論文：

[1] Common germline variants of the human APOE gene modulate melanoma progression and survival. Nature Medicine (2020)

參考資料：

1# Study reveals first evidence inherited genetics can drive cancer's spread（來(lái)源：Medical Press）