隨著癌癥患病率的上升，醫(yī)藥公司R＆D項(xiàng)目增長率以及費(fèi)用支出也隨之增加。從美國藥品市場情況來看，小分子藥物市場是靶向藥物腫瘤學(xué)持續(xù)增長的子市場之一。美國國家癌癥研究所對小分子藥物的定義是：“由于分子量低，因此能夠輕松進(jìn)入細(xì)胞的物質(zhì)。它會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)的其他分子，例如蛋白質(zhì)，并可能導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，這與分子量較大的藥物（例如單克隆抗體）不同，后者不能很容易地進(jìn)入細(xì)胞，許多靶向療法就采用了小分子藥物或小分子抑制劑。

如今，隨著人們對腫瘤免疫療法認(rèn)識不斷提高，以及生物新藥或生物類似藥的上市，使得一部分腫瘤市場進(jìn)入“無化療時(shí)代”，小分子抗腫瘤藥物的市場受到一定沖擊，然而短時(shí)間內(nèi)，生物藥還不能大幅度影響小分子藥物的市場地位，分析原因，小分子抗腫瘤藥物相比于生物藥有如下幾個(gè)優(yōu)勢：

（1）通過血液循環(huán)分布，從而可以快速達(dá)到血藥濃度峰值；

（2）可口服給藥，通過腸上皮的被動(dòng)擴(kuò)散與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)組合來介導(dǎo)藥物進(jìn)一步擴(kuò)散；

（3）先導(dǎo)化合物的開發(fā)難度要比生物藥更容易。

當(dāng)然，小分子抗腫瘤藥物相比于生物藥也有如下劣勢：

（1）小分子藥物一旦專利到期，來自仿制藥的競爭更激烈；

（2）小分子藥物藥品價(jià)格普遍低于生物藥，研發(fā)損耗率較高，根據(jù)2009年KMR集團(tuán)調(diào)研，僅7.1%的小分子藥物從臨床前試驗(yàn)進(jìn)入到上市階段；

（3）小分子藥物在轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、吸收和消除過程中，藥物之間容易發(fā)生相互作用。

正是上述優(yōu)勢與劣勢的存在，使得兩類藥物市場占有率短期內(nèi)不會(huì)發(fā)生大幅度改變，所以開發(fā)小分子抗腫瘤藥物，尤其是臨床價(jià)值較高的生物靶點(diǎn)抑制劑依然非常吸引人。提到藥品市場占有率，這里不得不提到提高市場占有率的利器——專利。這里以CDK4/6抑制劑相關(guān)專利布局為例。

某一類小分子抗腫瘤藥物在市場表現(xiàn)如何，可以從一些明星藥的銷售情況來看，近幾年藥品銷售數(shù)據(jù)中，表現(xiàn)比較亮眼當(dāng)屬CDK4/6抑制劑，市場份額逐年增加，尤其是CDK4/6抑制劑中Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib三兄弟，在藥品銷售市場數(shù)據(jù)上表現(xiàn)強(qiáng)勁，讓原研廠家輝瑞、諾華、禮來這幾年賺得盆滿缽滿，如下圖所示。

表1 CDK4/6抑制劑藥品年銷售額（單位：百萬美元）

從上表能看出，Ibrance^®（Palbociclib，輝瑞原研）表現(xiàn)驚人，年銷售額遠(yuǎn)大于Kisqali^®（Ribociclib，諾華原研）和Verzenio^®（Abemaciclib，禮來原研）年銷售額之和，是輝瑞近年上市新藥中最值得倚仗的力量。Ibrance^®之所以能如此廣受市場青睞，是因?yàn)槠涮剿餍缘亻_辟了乳腺癌的治療方案，作為全球首個(gè)CDK4/6的選擇性抑制劑，也是中國10年來晚期乳腺癌唯一突破性創(chuàng)新療法，它可以有效延長患者10個(gè)月中位無進(jìn)展生存期。醫(yī)藥市場調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma發(fā)布報(bào)告預(yù)測，Ibrance®在2024年的全球銷售額將達(dá)到91.28億美元，成為全球最暢銷的CDK4/6抑制劑。

除了Ibrance^®，Kisqali^®和Verzenio^®上市后銷售數(shù)據(jù)也是喜人，呈逐年增長趨勢，上述3種藥物能取得如此令人驚訝的結(jié)果，其背后離不開數(shù)十年來科研工作者對CDK抑制劑（細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑）的積極探索。

CDK抑制劑一直是國內(nèi)外研究較為熱門的小分子抗腫瘤藥物，被各大醫(yī)藥廠商和科研院所寄予厚望，然而CDK家族靶點(diǎn)眾多，如何選擇作用靶點(diǎn)，根據(jù)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)出具有生物活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并且化合物在進(jìn)入臨床階段后，仍對某類型腫瘤表現(xiàn)出高選擇性和強(qiáng)抑制效果，是該領(lǐng)域面臨的困難與挑戰(zhàn)。第一代CDK抑制劑表現(xiàn)出的廣譜和非選擇性使其止步于臨床試驗(yàn)，與第一代CDK抑制劑相比，第二代CDK抑制劑注重于提高某個(gè)或某幾個(gè)CDK的特異選擇性，其中，以CDK4/6抑制劑的成功上市備受矚目。

CDK4/6抑制劑是一種新型的選擇性藥物，其在G1期誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯以阻止腫瘤進(jìn)展，對包括乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤治療有效。CDK4/6抑制劑的發(fā)現(xiàn)具有里程碑意義。2001年，3位科學(xué)家因?qū)?xì)胞周期的關(guān)鍵因子（CDK和Cyclin）的研究獲得當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。目前已經(jīng)批準(zhǔn)上市的選擇性CDK4/6抑制劑為第2代CDK4/6抑制劑，包括Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib。

圖1. Palbociclib化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖2. Ribociclib化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖3. Abemaciclib化學(xué)結(jié)構(gòu)

從已上市的藥物中，可以看出，上述三種有效藥物，其結(jié)構(gòu)中包含嘧啶、吡啶、哌嗪結(jié)構(gòu)，具有一定的共性結(jié)構(gòu)。因此，企業(yè)在立項(xiàng)研究CDK抑制劑時(shí)，不但需要分析已上市化合物的結(jié)構(gòu)，還需要從臨床研究試驗(yàn)，專利數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行調(diào)研，綜合分析可以有效與靶點(diǎn)進(jìn)行結(jié)合的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)，尋找具有生物活性的先導(dǎo)化合物。觀察近年來各大醫(yī)藥企業(yè)在CDK抑制劑相關(guān)專利申請情況可以看出，見圖4，雖然該領(lǐng)域研究數(shù)十年，但專利申請并未停止，創(chuàng)新依然在繼續(xù)，2014-2017年期間，專利申請量迎來第二個(gè)高峰期。

圖4. 全球CDK抑制劑專利申請趨勢（件），由超凡知識產(chǎn)權(quán)整理

一個(gè)領(lǐng)域能持續(xù)有專利申請，既說明某一項(xiàng)或數(shù)項(xiàng)研究開辟了新的路徑，也說明在新興的技術(shù)路線上存在可以布局的空白點(diǎn)。因此，及時(shí)采取特異性高，數(shù)據(jù)量大的專利分析是識別技術(shù)空白點(diǎn)的有效方法。我們從圖5可以看出，截止2020.5.22，TOP10醫(yī)藥公司持有CDK抑制劑相關(guān)專利數(shù)量巨大，特別是前3位公司，諾華，Cyclacel，阿斯利康持有專利量超過過200件。

圖5. 全球CDK抑制劑發(fā)明專利持有數(shù)量排名（件），由超凡知識產(chǎn)權(quán)整理

在這群雄割據(jù)之際，國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)如何打造自己的商業(yè)圈呢？我們來觀察一下江蘇恒瑞和東陽光藥業(yè)的做法，以專利被引用次數(shù)進(jìn)行篩選，篩選被引用次數(shù)較高的專利來說明如何破局。東陽光藥業(yè)的一件發(fā)明名稱為“CDK類小分子抑制劑的化合物及其用途”的中國專利CN105294683B，申請日2015-07-24，預(yù)估到期日2035-07-24，權(quán)1保護(hù)了如下一個(gè)馬庫什結(jié)構(gòu)：

圖6. 式（I）

對照Abemaciclib結(jié)構(gòu)，我們可以發(fā)現(xiàn)，式（I）含有與Abemaciclib嘧啶連苯并咪唑相似的母核結(jié)構(gòu)，與Abemaciclib不同的是，式（I）對嘧啶的2位基團(tuán)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，修飾后的結(jié)構(gòu)對CDK1、CDK2、CDK4、CDK6或CDK9均具有抑制作用。可見，對于明星藥或臨床效果較佳的藥物，對特定基團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，不但可以在技術(shù)上進(jìn)行創(chuàng)新，也有可能篩選出活性更好的化合物。

江蘇恒瑞的一件發(fā)明名稱為“吡啶并嘧啶類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用”的中國專利CN104470921B，申請日2014-04-15，預(yù)估到期日2034-04-15，權(quán)1保護(hù)了如下一個(gè)馬庫什結(jié)構(gòu)：

圖7. 式（II）

對照Palbociclib，我們可以發(fā)現(xiàn)，式（II）含有與Palbociclib吡啶并嘧啶類相似的母核結(jié)構(gòu)，與Palbociclib不同的是，式（II）對嘧啶的2位基團(tuán)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，但修飾的幅度并不大，主要針對Palbociclib的哌嗪環(huán)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾。據(jù)FDA橙皮書披露，Palbociclib首次被批準(zhǔn)的上市日期為2015-02-03，而該專利的申請日2014-04-15，可見，早發(fā)現(xiàn)，早研究，早申請對于藥品立項(xiàng)研究的重要性，不但可以搶占競爭對手未曾察覺的空白點(diǎn)，在專利布局早期入局，布局的難度也會(huì)相對較低。另外，密切關(guān)注競爭對手的研發(fā)動(dòng)態(tài)，及時(shí)更新國內(nèi)外對于腫瘤治療重要靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與研究，也是藥品立項(xiàng)研究時(shí)必要的工作內(nèi)容之一。

綜上，在母核基礎(chǔ)上，對結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，是小分子藥物進(jìn)行專利申請常用的手段之一，或可為國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)藥品專利布局提供一點(diǎn)思路。