通過降解特定蛋白治療疾病的蛋白降解療法是近年來廣受關注的研發(fā)領域。日前，羅氏（Roche）與Vividion Therapeutics公司剛剛達成一項數(shù)十億美元的研發(fā)協(xié)議，利用Vividion公司的蛋白質組學篩選平臺和小分子數(shù)據(jù)庫，開發(fā)創(chuàng)新蛋白降解療法。上周，專注于開發(fā)蛋白降解療法的Monte Rosa Therapeutics公司也脫穎而出，完成數(shù)額為3250萬美元的A輪融資。除此以外，多家全球性醫(yī)藥公司也在這一領域積極布局，通過與聚焦開發(fā)蛋白降解療法的生物技術公司合作，探索治療多種疾病的新治療模式。

在今年的ASCO年會上，Arvinas公司和百時美施貴寶（BMS）公司都公布了各自開發(fā)的蛋白降解療法的初步人體試驗臨床結果。下面我們來看一下這兩項臨床結果對蛋白降解開發(fā)領域有什么啟示。

利用細胞的“垃圾處理站”

人體的細胞中存在著天然的“垃圾處理站”，它叫做泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin-proteasome system, UPS）。在細胞中，它會降解折疊錯誤或不再需要的蛋白質，破損的細胞器，回收氨基酸來合成新的蛋白質。在泛素-蛋白酶體系統(tǒng)中，細胞會給需要降解掉的蛋白質添加上一些泛素分子，這就好像是給“垃圾”打上了“可回收”的標記。然后，這些被泛素標記的蛋白質會被送到細胞內的蛋白酶體中進行處理。

而蛋白降解療法的原理是將特定蛋白與添加“標簽”的泛素連接酶連接在一起，為這些蛋白打上“可回收”的標簽，將它們運送到蛋白酶體系統(tǒng)中進行降解，從而達到治療疾病的目的。

這一療法的優(yōu)勢在于，它可以用于靶向那些“不可成藥”的蛋白靶點。傳統(tǒng)的小分子藥物需要與蛋白的催化位點或影響蛋白功能的“口袋”相結合，而很多致病蛋白缺乏這些位點。靶向蛋白降解劑理論上可以通過與蛋白上的任何角落相結合來引發(fā)對蛋白的降解，因此被視為靶向“不可成藥”靶點的重要策略之一。

那么，這些結構獨特的分子在人體中的安全性如何？在人體中它們能夠有效地降解靶點蛋白么？在治療疾病方面，它們又有什么樣的表現(xiàn)？Arvinas和BMS公布的初步結果開始對這些問題做出解答。

Arvinas公司的雄激素受體蛋白降解療法ARV-110

Arvinas公司開發(fā)的ARV-110是一款靶向雄激素受體的蛋白降解療法。在一項1/2期臨床試驗中，總計22名患有去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的患者接受了不同劑量的ARV-110的治療。這些患者已經接受過多種前期療法的治療，包括enzalutamide和abiraterone等。

在22名患者中，20名患者的前列腺表面抗原（PSA）應答能夠被評估，其中12名患者接受ARV-110的劑量超過140 mg。在這12名患者中，兩名患者的PSA水平降低超過50%。值得一提的是，對患者循環(huán)腫瘤DNA的分析發(fā)現(xiàn)，12名患者中，5名患者攜帶的雄激素受體出現(xiàn)的基因突變導致它們無法和ARV-110相結合。2名PSA水平降低超過50%的患者攜帶的雄激素受體能夠與ARV-110結合。

其中，一名患者的PSA水平與基線相比降低97%，而且腫瘤體積與基線相比縮小80%。他在接受治療后，已經18周沒有疾病進展。另一名患者的PSA水平降低74%，在數(shù)據(jù)截至時已經維持30周沒有疾病進展（這名患者在基線時根據(jù)RECIST標準沒有檢測到病灶）。這兩名患者的雄激素受體都攜帶著讓他們對其它療法產生耐藥性的突變（T878A和H875Y）。

在安全性方面，在兩名患者中發(fā)現(xiàn)ARV-110與rosuvastatin（ROS）的潛在藥物相互作用。一名同時服用rosuvastatin的患者在接受劑量為280 mg的ARV-110治療后出現(xiàn)4級劑量限制毒性和急性腎衰竭。第二名患者在接受70 mg ARV-110治療后出現(xiàn)3級肝臟AST/ALT酶水平升高，停止使用rosuvastatin后癥狀消失。ARV-110在其它20名患者中表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。目前1/2期劑量遞增試驗已經禁止在服用rosuvastatin的患者中用藥，并探索420 mg的用藥劑量，力圖發(fā)現(xiàn)在2期臨床試驗中使用的最佳劑量。

百時美施貴寶公司的CRBN調節(jié)劑CC-92480

百時美施貴寶公司開發(fā)的蛋白降解療法CC-92480源于治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的獲批療法來那度胺（lenalidomide）。它和類似物泊馬度胺（pomalidomide）治療MM的作用機制之一是通過與名為CRBN的E3泛素連接酶結合，導致它降解Ikaros和Aiolos等轉錄因子，從而達到免疫調節(jié)和抗腫瘤的效果。

研究人員以來那度胺為基礎，設計出蛋白降解能力更強的CC-92480。在體外細胞培養(yǎng)試驗中，他們發(fā)現(xiàn)，降解劑降解Aiolos轉錄因子的能力越強，越能夠迅速導致多發(fā)性骨髓瘤細胞系的死亡。

在ASCO公布結果的1期臨床試驗中，平均已經接受6種前期治療的復發(fā)/難治性MM患者接受了不同劑量和給藥方案的CC-92480的治療。這些患者已經接受過來那度胺、泊馬度胺、以及抗CD38抗體等前期療法的治療。

試驗結果表明，在接受最佳給藥方案的11名MM患者中，CC-92480達到54.4%的客觀緩解率（ORR），其中包括一名完全緩解（CR），一名很好的部分緩解（VGPR）。這一組的患者中，CC-92480在給藥3小時之后，就能夠將Aiolos的水平降低93%。

希望和挑戰(zhàn)

從在ASCO年會上公布的兩款蛋白降解劑的初步臨床試驗數(shù)據(jù)表明，蛋白降解療法在人體試驗中首次展示出成功降解靶點蛋白，并且改善患者癥狀的效果，為這一創(chuàng)新治療模式從臨床前研究轉化到臨床期研究提供了“概念驗證”。

雖然理論上蛋白降解療法對藥物與靶點之間結合位點的要求比傳統(tǒng)小分子抑制劑更為寬松，但是開發(fā)成功的蛋白降解劑的關鍵仍然是需要找到能夠與靶點蛋白相結合的化合物。去年Nature Reviews Drug Discovery的一篇綜述也將找到與蛋白結合的化合物作為蛋白降解療法開發(fā)需要克服的重要挑戰(zhàn)之一。Arvinas公司的臨床試驗結果表明，雄激素受體中可能出現(xiàn)讓它們無法與ARV-110結合的突變。如果想要治療這些患者，需要開發(fā)出新的蛋白降解劑。Arvinas公司已經開發(fā)出一款替代雄激素受體降解劑，目前它在支持IND申請的臨床前研究階段。

而攜帶特定突變的雄激素受體對ARV-110的降解作用更為敏感的觀察提供了一個新的可能性，那就是通過對患者進行基因測序，找出潛在最適合這一蛋白降解療法的患者。

我們期待蛋白降解劑在人體臨床試驗中獲得的初步成功，能夠激發(fā)這一領域對蛋白降解療法的進一步優(yōu)化，讓它在未來發(fā)揮出改變疾病治療模式的力量。