腺相關(guān)病毒（AAV）載體是基因療法是重要遞送方式之一。根據(jù)去年Nature Reviews Drug Discovery上的綜述中的統(tǒng)計(jì)，截至2018年11月13日，在clinicaltrials.gov上有145項(xiàng)干預(yù)性臨床試驗(yàn)中使用重組AAV載體。Spark Therapeutics和諾華（Novartis）公司分別開發(fā)的兩款體內(nèi)給藥的基因療法Luxturna和Zolgensma也都采用AAV作為遞送平臺(tái)。

然而，世界上很多人在小時(shí)候就受到過AAV的感染，因而在體內(nèi)存在大量靶向AAV衣殼蛋白的抗體。這些抗體有可能在AAV載體剛進(jìn)入體內(nèi)時(shí)就將其清除，顯著降低基因療法的功效。即使患者體內(nèi)沒有存在已有抗體，他們?cè)诮邮芑虔煼ㄖ笠矔?huì)因?yàn)榻佑|到大量的AAV載體而產(chǎn)生免疫反應(yīng)。這通常意味著他們無法再次接受同樣的基因療法的治療。

昨日，羅氏（Roche）旗下致力于開發(fā)基因療法的Spark Therapeutics公司宣布，該公司開發(fā)出一種迅速消除AAV中和抗體的方法。這一方法不但讓體內(nèi)已經(jīng)存在AAV中和抗體的患者有望接受基因療法的治療，而且讓基因療法的重復(fù)給藥成為可能。這項(xiàng)研究發(fā)表在Nature Medicine上。

該研究表明，名為IdeS的IgG降解酶可快速、暫時(shí)消除針對(duì)AAV的中和性IgG抗體，從而恢復(fù)基因治療療效。IdeS是一種來自化膿性鏈球菌（Streptococcus pyogenes）的內(nèi)肽酶，可特異性水解人類血液循環(huán)中的IgG。目前它正在接受器官移植的患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，評(píng)估其防治免疫排斥反應(yīng)的潛力。

研究人員使用肝臟基因轉(zhuǎn)移的動(dòng)物模型（包括A型和B型血友?。┰隗w內(nèi)證明了其有效性。血友病是一種罕見的遺傳性出血性疾病，在具有AAV中和性IgG抗體的小鼠和非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，在注射AAV載體之前進(jìn)行IdeS治療可消除中和抗體，并恢復(fù)肝細(xì)胞中因子VIII或IX的表達(dá)。

而且，該研究還表明，IdeS通過阻斷針對(duì)AAV的IgG抗體在小型和大型動(dòng)物模型中的中和活性，允許AAV載體的重復(fù)給藥，并且在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物中獲得有效的轉(zhuǎn)基因表達(dá)。IdeS還在從志愿者中獲得的血漿樣本中成功降解了針對(duì)AAV的中和抗體。

“與AAV介導(dǎo)的基因治療相關(guān)的主要挑戰(zhàn)之一是中和抗體，這些抗體可以影響基因療法的療效。”Spark公司首席科學(xué)官Federico Mingozzi博士說，“IdeS技術(shù)有潛力消除抗AAV抗體，從而允許在較大部分的候選患者中擴(kuò)大使用基因治療，并且還能夠?qū)崿F(xiàn)載體再給藥?！?