今日，君實(shí)生物和中科院微生物研究所聯(lián)合宣布，雙方聯(lián)合開發(fā)的新冠病毒中和抗體JS016已經(jīng)在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院完成1期臨床試驗(yàn)的首例健康志愿者給藥。這項(xiàng)隨機(jī)雙盲、含安慰劑對(duì)照的臨床研究將在健康志愿者中研究JS016的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)以及免疫原性。新聞稿指出，這是第一款在中國(guó)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新冠病毒中和抗體療法。JS016也是繼禮來公司和AbCellera公司聯(lián)合開發(fā)的中和抗體LY-CoV555進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)后，在全球第二款進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新冠病毒中和抗體。這款中和抗體已經(jīng)在非人靈長(zhǎng)類模型中證實(shí)了其治療和預(yù)防新冠病毒感染的潛力，研究結(jié)果日前在《自然》雜志上發(fā)表。

目前有上百項(xiàng)新冠病毒抗體研發(fā)項(xiàng)目在全球范圍內(nèi)進(jìn)行，其中十多項(xiàng)研發(fā)項(xiàng)目有望今年進(jìn)入臨床開發(fā)階段。抗體療法被業(yè)界認(rèn)為是在疫苗出現(xiàn)之前，為人們提供潛在治療方法和填補(bǔ)免疫力空白的橋梁。今天的這篇文章，將對(duì)新冠病毒抗體研發(fā)管線進(jìn)行一個(gè)盤點(diǎn)。

中和抗體療法——具有治療和預(yù)防潛力的特異性療法

在開發(fā)新冠病毒療法方面，大自然也為我們提供了一個(gè)天然的“藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)”，那就是我們自身的免疫系統(tǒng)。免疫系統(tǒng)通過識(shí)別進(jìn)入體內(nèi)的新冠病毒中的特異性蛋白，能夠產(chǎn)生針對(duì)新冠病毒的免疫反應(yīng)，其中，由B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的中和抗體是免疫反應(yīng)中的重要一環(huán)。中和抗體可以說是經(jīng)過大自然“千錘百煉”的免疫系統(tǒng)篩選出來的特異性新冠病毒療法。

目前的中和抗體療法開發(fā)主要通過三個(gè)手段：

1. 通過對(duì)曾受到新冠病毒感染的康復(fù)者血清中的抗體進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)力中和作用的抗體。

2. 通過對(duì)康復(fù)患者的B細(xì)胞進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生強(qiáng)力中和抗體的B細(xì)胞。

3. 通過向動(dòng)物模型中注射與新冠病毒相關(guān)的蛋白抗原，激發(fā)中和抗體的產(chǎn)生。

與“老藥新用”的抗病毒療法相比，中和抗體是針對(duì)新冠病毒開發(fā)的療法，因此具有非常高的特異性。而且，抗體在血液中的穩(wěn)定性較高，中和抗體的注射可以提供被動(dòng)免疫力，從而達(dá)到預(yù)防新冠病毒感染的效果。這一策略已經(jīng)在預(yù)防埃博拉病毒方面顯示出效果，而且用于預(yù)防呼吸道合胞病毒（RSV）感染的抗體療法已經(jīng)獲批上市。在預(yù)防性疫苗問世之前，中和抗體可能是為特定高危人群（例如老年人和一線醫(yī)務(wù)工作者）提供免疫力的有效方法。

十多項(xiàng)研發(fā)項(xiàng)目有望進(jìn)入臨床開發(fā)

目前，多家生物技術(shù)和醫(yī)藥公司的中和抗體有望在今年進(jìn)入臨床開發(fā)階段。其中進(jìn)展速度較快的研發(fā)項(xiàng)目包括由Vir Biotechnology和葛蘭素史克公司聯(lián)合開發(fā)的候選抗體VIR-7831和VIR-7832。以及再生元（Regeneron）公司開發(fā)的中和抗體雞尾酒療法REGEN-COV2。它們都有望在今年夏天進(jìn)入臨床開發(fā)階段。

中國(guó)的生物技術(shù)和醫(yī)藥公司也積極投入到新冠病毒中和抗體的開發(fā)中。除了上面提到的君實(shí)生物合作開發(fā)的JS016以外，上周，和鉑醫(yī)藥，艾伯維（AbbVie）、荷蘭烏得勒支大學(xué)及伊拉斯姆斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合宣布，就一款預(yù)防和治療COVID-19的創(chuàng)新單克隆抗體達(dá)成戰(zhàn)略合作關(guān)系。根據(jù)合作協(xié)議，艾伯維將支持和鉑醫(yī)藥、荷蘭烏得勒支大學(xué)及伊拉斯姆斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行臨床前研究工作，同時(shí)將開始晚期臨床前和臨床期研究的準(zhǔn)備工作。艾伯維有權(quán)獲得這款抗體的獨(dú)家研發(fā)和推廣權(quán)益。這款全人源化中和抗體名為47D11，關(guān)于它的臨床前研究日前已經(jīng)在Nature Communication上發(fā)布。

此外，騰盛博藥已經(jīng)與清華大學(xué)和深圳市第三人民醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)達(dá)成合作，共同開發(fā)多款強(qiáng)力單克隆中和抗體。百濟(jì)神州也與Atreca和IGM Biosciences公司達(dá)成合作，聯(lián)合開發(fā)針對(duì)新冠病毒的IgM和IgA型中和抗體。

創(chuàng)新技術(shù)增強(qiáng)病毒中和療法效力

目前新冠病毒的中和抗體研發(fā)管線中，大多數(shù)抗體的靶點(diǎn)為新冠病毒的刺突蛋白（S protein）。大部分候選抗體為IgG型抗體。刺突蛋白是新冠病毒進(jìn)入細(xì)胞的關(guān)鍵，因此是抗體療法和疫苗開發(fā)的首選靶點(diǎn)。開發(fā)IgG型抗體可以利用生物醫(yī)藥行業(yè)開發(fā)單克隆抗體療法的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)和生產(chǎn)設(shè)施，從而加快潛在療法的開發(fā)和生產(chǎn)過程。

同時(shí)，多家生物技術(shù)公司也在試圖利用創(chuàng)新科技，試圖進(jìn)一步提高中和抗體的效力或開發(fā)創(chuàng)新中和療法。例如：

Vir Biotechnology與Xencor公司日前達(dá)成一項(xiàng)合作，將利用Xencor公司獨(dú)有的Xtend XmAb Fc技術(shù)，延長(zhǎng)中和抗體在血液中的半衰期。這一技術(shù)通過對(duì)抗體Fc端的改造，提高它們與FcRn受體的親和力。它已經(jīng)在獲批長(zhǎng)效補(bǔ)體抗體Ultomiris中得到應(yīng)用。提高抗體在血液中的穩(wěn)定性有助于延長(zhǎng)中和抗體預(yù)防病毒感染的效果，讓高危人群在接受一劑中和抗體后，獲得長(zhǎng)達(dá)數(shù)月的免疫力。

百濟(jì)神州的合作項(xiàng)目旨在開發(fā)IgM和IgA型新冠病毒中和抗體。IgM和IgA抗體與IgG相比，攜帶更多抗原結(jié)合域，它們可能提供更高的結(jié)合能力。

而Molecular Partners公司則試圖開發(fā)稱為DARPin蛋白的特異性刺突蛋白中和療法。DARPin蛋白與抗體一樣可以和抗原相結(jié)合，它的優(yōu)點(diǎn)在于分子量更小，而且可以將多個(gè)DARPin蛋白串聯(lián)起來，形成靶向刺突蛋白多個(gè)抗原表位的中和療法。Molecular Partners日前發(fā)布的新聞稿表示，該公司開發(fā)的DARPin蛋白能夠同時(shí)通過三種不同機(jī)制中和刺突蛋白的功能：它可以阻礙刺突蛋白與人類ACE2受體的結(jié)合；通過抑制刺突蛋白與特定蛋白酶的結(jié)合，防止刺突蛋白的激活；通過阻斷刺突蛋白的構(gòu)象變化，終止病毒RNA注射進(jìn)入人類細(xì)胞的過程。該公司的兩款候選療法已經(jīng)在今年5月進(jìn)入動(dòng)物試驗(yàn)階段，有望在今年下半年開展臨床試驗(yàn)。

此外，Sab Biotherapeutics公司通過對(duì)牛進(jìn)行基因工程改造，生產(chǎn)出能夠產(chǎn)出人源化抗體的轉(zhuǎn)基因牛。通過向這些牛體內(nèi)注射新冠病毒抗原，該公司已經(jīng)開發(fā)出針對(duì)新冠病毒的多克隆抗體。多克隆抗體的優(yōu)勢(shì)在于能夠與新冠病毒的多個(gè)抗原表位相結(jié)合，可能提高中和新冠病毒活性的能力。根據(jù)該公司近日發(fā)布的新聞稿，其中名為SAB-185的多克隆抗體在臨床前實(shí)驗(yàn)中，中和新冠病毒所需的滴度比康復(fù)者血漿高4倍（在這一情況下，抗體滴度是能夠產(chǎn)生中和結(jié)果的最大稀釋度）。該公司已經(jīng)與CSL Behring達(dá)成合作，共同開發(fā)這款多克隆抗體。

其它應(yīng)用于新冠病毒中和抗體開發(fā)的新技術(shù)包括只包含重鏈可變區(qū)的單域“納米抗體”。日前在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表的一篇科學(xué)研究已經(jīng)表明，從大羊駝體內(nèi)獲得的納米抗體能夠在體外實(shí)驗(yàn)中有效中和SARS、MERS、以及新冠病毒的假病毒。Ossianix公司正在基于這一技術(shù)平臺(tái)開發(fā)新冠病毒中和抗體。

這些新技術(shù)可能從多方面改善病毒中和療法的效力，包括提高療法穩(wěn)定性，與抗原的親和力，拓展遞送途徑等等。

結(jié)語

日前，Vir Biotechnology公司的高級(jí)副總裁Brian Kelly先生在Nature Biotechnology上發(fā)文表示，傳統(tǒng)的抗體療法研發(fā)過程是一個(gè)緩慢的過程。5年前，從發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)單克隆抗體到遞交1期臨床試驗(yàn)的IND申請(qǐng)可能要花18個(gè)月的時(shí)間。然而，在大流行疫情爆發(fā)期間，這一開發(fā)速度顯然不能夠滿足全球人民的醫(yī)療需求。他在文中表示，大流行期間抗體療的臨床前開發(fā)過程可以縮短到5-6個(gè)月。如今，多個(gè)抗體研發(fā)項(xiàng)目即將進(jìn)入臨床開發(fā)也驗(yàn)證了加速開發(fā)策略的成果。COVID-19抗體療法在臨床研究中的結(jié)果如何，讓我們拭目以待。