細(xì)胞有多種方法來修復(fù)分裂時DNA的斷裂。然而，基因突變會破壞這些DNA修復(fù)機制，從而損傷細(xì)胞穩(wěn)定性，并引發(fā)癌癥。在6月3日發(fā)表于Nature雜志上的一篇論文中，耶魯大學(xué)癌癥中心的科學(xué)家們確定了產(chǎn)生代謝物的基因發(fā)生突變會對DNA的修復(fù)造成破壞。這些由突變驅(qū)動的腫瘤代謝物（oncometabolites）可能使細(xì)胞更易于發(fā)展為癌細(xì)胞。

圖片來源：Nature

“我們已經(jīng)以新穎的方式確定了異常的細(xì)胞代謝如何影響DNA修復(fù)?！闭撐耐ㄓ嵶髡逷eter Glazer博士說。他實驗室之前的研究已發(fā)現(xiàn)有機會使用現(xiàn)有的一類多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP，一種DNA修復(fù)酶）抑制劑來治療由腫瘤代謝物引發(fā)的癌癥。這些藥物被設(shè)計通過完全關(guān)閉細(xì)胞中一種重要的DNA修復(fù)過程來殺死癌細(xì)胞。已有幾種PARP抑制劑被批準(zhǔn)用于治療具有BRCA突變的乳腺癌和卵巢癌。

代謝改變和基因組不穩(wěn)定是癌癥的特征。先前已有大量研究顯示，由于異檸檬酸脫氫酶1或2 (IDH1或IDH2)基因、富馬酸水合酶(FH)基因以及珀酸脫氫酶(SDHA、SDHB、SDHC和SDHD)基因的突變，人類惡性腫瘤中代謝物2-羥基戊二酸、琥珀酸和富馬酸的水平會增加。而最近有研究發(fā)現(xiàn)，這些增加的代謝產(chǎn)物通過抑制同源依賴性修復(fù)（HDR）途徑與DNA修復(fù)之間存在著意想不到的聯(lián)系，且使得腫瘤對PRAR抑制劑高度敏感。然而，這些腫瘤代謝物抑制HDR的機制仍不清楚。

在這項新研究中，Glazer博士團(tuán)隊對數(shù)十種人類癌細(xì)胞中腫瘤代謝物如何影響DNA的修復(fù)信號進(jìn)行了研究，來揭示DNA修復(fù)出現(xiàn)問題的機制細(xì)節(jié)。

在細(xì)胞內(nèi)，DNA被組蛋白包裹在染色質(zhì)中，染色質(zhì)開放可以使DNA發(fā)揮作用。當(dāng)DNA在特定位置被破壞時，組蛋白會被甲基基團(tuán)分子標(biāo)記，從而發(fā)出啟動DNA修復(fù)的信號。

Glazer博士及其合作者發(fā)現(xiàn)，腫瘤代謝物抑制了一種稱為KDM4B的賴氨酸脫甲基酶，這種酶可調(diào)節(jié)組蛋白中甲基的存在。腫瘤代謝物的這種抑制作用導(dǎo)致組蛋白上的甲基化過度，修復(fù)系統(tǒng)超負(fù)荷從而一些DNA損傷被掩蓋。

癌細(xì)胞中的分子如何抑制DNA損傷的修復(fù)（圖片來源：Nature）

基于這一發(fā)現(xiàn)，Glazer博士等正在開展進(jìn)一步的研究，來更全面地了解腫瘤代謝物如何引發(fā)或驅(qū)動腫瘤，PARP抑制劑如何攻擊這些腫瘤以及癌癥患者如何逐漸形成對這些抑制劑的耐藥性。這種運用腫瘤代謝物積累產(chǎn)生的治療機會可能會帶來新的癌癥治療策略。

相關(guān)論文：

[1] Sulkowski, P.L., Oeck, S., Dow, J. et al. Oncometabolites suppress DNA repair by disrupting local chromatin signalling. Nature (2020)

參考資料：

1# Yale Cancer Center Scientists Reveal How Mutations in Metabolism Can Drive Cancers（來源：耶魯大學(xué)癌癥中心）

2# Tumour metabolites hinder DNA repair（來源：Nature）