上周，F(xiàn)DA公布了其在美國國會聽證會上的證詞，就FDA的海外藥品生產(chǎn)檢查程序，進(jìn)行了闡述。演講人是FDA的高級官員，包括法規(guī)事務(wù)副局長、全球政策和戰(zhàn)略副局長和CDER監(jiān)管計(jì)劃副主任。

以下是要點(diǎn)節(jié)選：

制藥生產(chǎn)業(yè)的全球化

在過去的30年中，制藥業(yè)已成為一個日益全球化的企業(yè)。從1970年代開始，工業(yè)從美國本土轉(zhuǎn)移到了波多黎各，以響應(yīng)稅收優(yōu)惠政策，然后轉(zhuǎn)移到了歐洲和當(dāng)時正在發(fā)展的國家，例如中國和印度。

發(fā)展中國家由于其較低的勞動力，能源和運(yùn)輸成本，可以為制藥公司節(jié)省大量成本。此外，與發(fā)達(dá)國家相比，它們的環(huán)境法規(guī)通常較弱。世界銀行的一項(xiàng)研究估計(jì)，2004年，與美國和歐洲相比，中國和印度擁有約40％的成本優(yōu)勢。

FDA在2011年的報告《通往全球產(chǎn)品安全和質(zhì)量的途徑》中還指出，中國和印度都享有人工成本優(yōu)勢，在印度生產(chǎn)活性藥物成分（API）可以使美國和歐洲公司的成本，降低約30％-40％。

隨著美國藥品市場轉(zhuǎn)向低價仿制藥，生產(chǎn)商承受著越來越大的成本壓力，并發(fā)現(xiàn)這些效率迫切需要將更多的設(shè)施設(shè)在海外的原因，特別是在世界發(fā)展中地區(qū)。這種轉(zhuǎn)變反映在藥物評估和研究中心（CDER）的場所目錄（“目錄”）中，該目錄列出了全球所有需接受FDA常規(guī)檢查的藥品生產(chǎn)設(shè)施。

截至2020年5月，美國本土有26％的生產(chǎn)原料藥的工廠，和46％的生產(chǎn)人用藥物最終制劑（FDF）的工廠位于美國（見下圖）。

在2000年代，這一運(yùn)動加速了，但是由于每兩年進(jìn)行一次國內(nèi)檢查的法定要求和有限的人員配備，F(xiàn)DA的檢查局仍然專注于國內(nèi)生產(chǎn)。

在2012年通過《食品藥品管理局安全與創(chuàng)新法》（FDASIA）之前，法律要求FDA每兩年對美國的生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行一次檢查，但對海外設(shè)施的檢查頻率沒有類似的授權(quán)。這導(dǎo)致對國內(nèi)設(shè)施的檢查很頻繁。

FDA藥品檢查計(jì)劃的全球化

為了應(yīng)對從國內(nèi)生產(chǎn)向全球生產(chǎn)的轉(zhuǎn)變，以及FDASIA的通過，F(xiàn)DA制定并實(shí)施了一項(xiàng)全面戰(zhàn)略，以促進(jìn)醫(yī)療產(chǎn)品的更好協(xié)調(diào)和監(jiān)督。除了增加海外檢查，我們的努力還包括：

· 開發(fā)新的執(zhí)法和監(jiān)管工具

· 加強(qiáng)與海外監(jiān)管機(jī)構(gòu)和其他利益相關(guān)者的合作

· 制定國際統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)趨同

· 向海外行業(yè)介紹FDA要求，以及

· 提高供應(yīng)鏈的透明度和問責(zé)制

· 在中國，印度，歐洲和拉丁美洲建立海外辦事處，并在海外設(shè)有分支機(jī)構(gòu)。

FDA的藥物檢查計(jì)劃從2000年初期的重點(diǎn)主要放在美國的設(shè)施，轉(zhuǎn)變?yōu)橐豁?xiàng)計(jì)劃，該計(jì)劃自2015年以來在海外進(jìn)行的檢查超過了在國內(nèi)進(jìn)行的藥物檢查。請參見下圖：

圖：2006年之后FDA對海外藥品生產(chǎn)設(shè)施的檢查急劇增加，自2015年以來超過了對國內(nèi)藥品設(shè)施的檢查

FDA的藥品檢查計(jì)劃現(xiàn)在基于風(fēng)險。FDA根據(jù)確定的特定標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)先考慮被認(rèn)為具有較高風(fēng)險的檢查設(shè)施。

當(dāng)FDA確定需要進(jìn)行突擊檢查時，F(xiàn)DA便進(jìn)行了此類操作。在過去的幾年中，F(xiàn)DA研究人員對包括印度和中國在內(nèi)的海外生產(chǎn)工廠進(jìn)行了未經(jīng)通知的檢查。

當(dāng)在海外生產(chǎn)工廠發(fā)現(xiàn)重大問題時，F(xiàn)DA會使用其他工具來保護(hù)患者，包括將工廠置于進(jìn)口預(yù)警狀態(tài)，以防止?jié)撛谶`規(guī)產(chǎn)品進(jìn)入美國市場。

檢查場所選擇模型

為了滿足優(yōu)先使用有限資源的需求，F(xiàn)DA在2005年對藥品設(shè)施監(jiān)督檢查實(shí)施了基于風(fēng)險的方法。一種數(shù)學(xué)模型，即選址模型（SSM），旨在選擇那些不符合既定生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的，具有最大公共衛(wèi)生風(fēng)險的設(shè)施。FDA使用模型的結(jié)果，來準(zhǔn)備要檢查的設(shè)施的優(yōu)先列表。

有了新資源，F(xiàn)DA就能夠檢查以前未檢查過的某些設(shè)施。目錄顯示，截至2016年12月，有963家從未經(jīng)過FDA檢查的海外生產(chǎn)工廠，而這些工廠現(xiàn)在都已經(jīng)進(jìn)行相應(yīng)的安排。到2019財年末：

FDA已檢查了496家，約占這些先前未檢查過的設(shè)施的52％（見下圖）；

· 從目錄中刪除了另外361個設(shè)施（占37％），因?yàn)樗鼈冇捎诙喾N原因不再成為FDA檢查義務(wù)的一部分，例如，它們已經(jīng)停業(yè)，未在美國市場服務(wù)，或已在美國錯誤注冊；

· 此外，有52％或5％的設(shè)施拒絕檢查；

· FDA調(diào)查人員無法使用設(shè)施中的34個，即百分之四，因?yàn)樗麄儫o法前往（例如，由于旅行警告）；

· 還有20個（即百分之二）沒有進(jìn)口到美國的藥品。

圖. FDA現(xiàn)在已經(jīng)評估了所有以前“從未檢查過”的設(shè)施

檢查結(jié)果

在對生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行檢查之后，F(xiàn)DA將檢查分為“未指示任何行動”（NAI），“自愿采取行動”（VAI）或“指示官方行動”（OAI）。

· 未指示任何行動（NAI）：表示在檢查過程中未發(fā)現(xiàn)令人反感的條件或做法（例如質(zhì)量問題）（或?yàn)榇我獑栴}，不足以采取進(jìn)一步的管制措施）。

· 表明的自愿行動（VAI）：是指發(fā)現(xiàn)了令人反感的條件或做法，但FDA不準(zhǔn)備采取或建議采取任何行政或監(jiān)管措施。

· 指示官方行動（OAI）：意味著將建議采取監(jiān)管和/或行政措施。

毫不奇怪，自2012年以來，針對高風(fēng)險設(shè)施的檢查更加頻繁，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)了更多的缺陷，特別是在FDASIA和GDUFA成立之前，沒有像國內(nèi)工廠那樣，經(jīng)常進(jìn)行檢查的海外工廠。

值得注意的是，這些檢查通常是事先通知設(shè)施的海外檢查（預(yù)先宣布）。檢查結(jié)果顯示，除印度外，所有國家或地區(qū)的檢查最終結(jié)果（NAI或VAI）為90％或更高，這是可以接受的（見下圖）。

圖.生產(chǎn)人用藥品的生產(chǎn)工廠的大多數(shù)最終檢查結(jié)果是可以接受的，這意味著它們被歸類為“未采取行動”或“未采取自愿行動”。但是，印度的可接受結(jié)果百分比低于其他國家和地區(qū)。（這些是截至2020年5月的結(jié)果，用于FDA目錄中設(shè)施的最新檢查。）

FDA鼓勵工業(yè)界采用先進(jìn)制造技術(shù)

除了質(zhì)量管理的成熟度外，F(xiàn)DA還鼓勵制藥商投資于先進(jìn)的生產(chǎn)技術(shù)，以改善其產(chǎn)品和工藝。盡管在汽車，航空航天和半導(dǎo)體等其他行業(yè)中廣泛使用了先進(jìn)技術(shù)，但制藥公司現(xiàn)在才開始使用先進(jìn)的生產(chǎn)技術(shù)。

新技術(shù)包括“連續(xù)生產(chǎn)”（CM），其中成品藥、或活性藥物成分，以連續(xù)流的形式生產(chǎn)，這與傳統(tǒng)的批量生產(chǎn)不同，在傳統(tǒng)的批量生產(chǎn)中，不同加工步驟之間存在中斷或停止。在先進(jìn)藥物生產(chǎn)的一些實(shí)例中，可以從活性成分的化學(xué)合成到片劑或其他劑型的生產(chǎn)來連續(xù)生產(chǎn)。產(chǎn)品質(zhì)量可以通過現(xiàn)代化的自動化和控制系統(tǒng)精確控制，并且可以在生產(chǎn)過程中使用高度靈敏的分析工具進(jìn)行密切監(jiān)控。

先進(jìn)制造的其他示例包括3D打印，隔離技術(shù)，小型化和機(jī)器人技術(shù)。

Ref.: [FDA][2020-06-02]COVID-19 and Beyond- Oversight of the FDA's Foreign Drug Manufacturing Inspection Process - 06/02/2020