2019年是新藥開發(fā)豐收的一年，F(xiàn)DA總計批準(zhǔn)48款新分子實體（NME），雖然比起2018年創(chuàng)紀(jì)錄的59款NME獲批有所下降，但是這一數(shù)字仍然在過去25年里名列前茅。

2019年也是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)積極投入產(chǎn)品研發(fā)的一年。研發(fā)投入最多的十大生物醫(yī)藥公司總計投入了820億美元開發(fā)創(chuàng)新藥物、診斷方法和疫苗，比2018年增加40億美元。今日，“FierceBiotech”公布了2019年研發(fā)投入最多的10大藥企名單。藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊將與讀者分享這些大型藥企在研發(fā)投入方面的最新進(jìn)展和布局。

公司：羅氏（Roche）

研發(fā)投入：120.6億美元研發(fā)

投入占銷售額比重：19%

羅氏一直是研發(fā)投入最多的大型醫(yī)藥公司之一。該公司今年的研發(fā)投入蟬聯(lián)榜單頭名，與去年相比增加了6%。

去年年底，羅氏完成了對基因療法明星公司Spark Therapeutics的收購，繼續(xù)擴(kuò)展血友病的治療方法。該公司同時與Sarepta公司達(dá)成大型研究合作，顯示了羅氏拓展基因療法領(lǐng)域的決心。

腫瘤學(xué)一直是羅氏研發(fā)投入的首要領(lǐng)域。羅氏一方面致力于擴(kuò)展該公司的重磅PD-L1抑制劑Tecentriq的適用范圍，另一方面也在著手開發(fā)新一代的免疫檢查點抑制劑。這兩方面的努力都收獲頗豐。Tecentriq在今年5月獲批與Avastin聯(lián)用，一線治療肝癌患者。而該公司開發(fā)的抗TIGIT抗體tiragolumab，在最近ASCO年會上也閃亮登場，在2期臨床試驗中與Tecentriq聯(lián)用，展示了可喜的療效。羅氏已經(jīng)啟動8項臨床試驗，進(jìn)一步檢驗tiragolumab治療多種癌癥類型的潛力，其中包括兩項治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的3期臨床試驗。

去年，該公司的“first-in-class”抗體偶聯(lián)藥物Polivy和“不限癌種”Trk抑制劑Rozlytrek獲得FDA批準(zhǔn)。而在今年，該公司的口服SMN2基因剪接調(diào)節(jié)劑risdiplam可能獲得FDA批準(zhǔn)，為脊髓性肌肉萎縮（SMA）患者帶來一款口服療法。其IL-6受體抗體satralizumab也可能獲得FDA的批準(zhǔn)，治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病。

公司：強(qiáng)生（Johnson & Johnson）

研發(fā)投入：113.6億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：13.8%

強(qiáng)生公司2019年的研發(fā)投入比2018年增加了5.3%。在2019年，該公司開發(fā)的Spravato成為幾十年來，醫(yī)治治療抵抗性抑郁癥患者的新治療選擇。而且FGF受體抑制劑Balversa（erdafitinib）也獲得FDA批準(zhǔn)，治療特定膀胱癌患者。這是這類患者獲得的首款靶向療法。

在研發(fā)進(jìn)程方面，強(qiáng)生旗下的楊森（Janssen）公司與南京傳奇公司聯(lián)合開發(fā)的BCMA靶向CAR-T療法JNJ-4528已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定。在近日結(jié)束的ASCO年會上，JNJ-4528在治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗中持續(xù)表現(xiàn)出優(yōu)異的療效，患者完全緩解率達(dá)到86%。楊森擁有開發(fā)PARP抑制劑Zejula（niraparib）治療前列腺癌的獨家開發(fā)權(quán)益。目前這一研發(fā)項目處于3期臨床開發(fā)階段，它也獲得了FDA的突破性療法認(rèn)定。

另一款獲得FDA突破性療法認(rèn)定的在研療法是EGFR-cMET雙特異性抗體JNJ-6372。這款創(chuàng)新療法在治療攜帶EGFR外顯子20插入突變的NSCLC患者的臨床試驗中獲得積極結(jié)果，有望在今年年底前遞交監(jiān)管申請。

公司：默沙東（MSD）

研發(fā)投入：99億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：21.1%

默沙東是研發(fā)投入占銷售額比重最高的醫(yī)藥公司之一。這一定程度上反映了該公司在重磅PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab）上的投入。而Keytruda的表現(xiàn)也確實沒有辜負(fù)默沙東的投入，去年它不斷擴(kuò)展適用范圍，獲批治療非肌肉浸潤性膀胱癌、腎細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌和一線治療頭頸癌。在今年的ASCO年會上，它作為單藥或與其它療法聯(lián)用，在治療三陰性乳腺癌、MSI-H結(jié)直腸癌等癌癥類型中也表現(xiàn)出積極的療效。

Keytruda基于腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）的“不限癌癥”適應(yīng)癥申請也獲得FDA的優(yōu)先審評資格，有望在本月獲得答復(fù)。這將進(jìn)一步擴(kuò)展這款重磅療法的適用范圍。

除了Keytruda之外，該公司與阿斯利康在PARP抑制劑Lynparza上的合作，以及與衛(wèi)材在VEGFR抑制劑Lenvima上的合作也都結(jié)出碩果。Lynparza近日獲批治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌，和與Avastin聯(lián)用，一線維持治療攜帶同源重組修復(fù)基因突變的卵巢癌患者。

在研發(fā)管線中，默沙東的TIGIT抑制劑MK-7684也被寄予厚望。另一款值得關(guān)注的抗癌療法是HIF-2α抑制劑PT2977，默沙東去年收購Peloton公司，獲得這款抗癌療法。在今年的ASCO年會上它也獲得了積極的臨床試驗結(jié)果。

在腫瘤學(xué)之外，默沙東的埃博拉病毒疫苗Ervebo獲得FDA批準(zhǔn)。創(chuàng)新抗生素Recarbrio也獲批治療醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎。該公司與阿斯利康的合作還帶來了首款治療1型神經(jīng)纖維瘤病的藥物Koselugo（selumetinib）。

公司：諾華（Novartis）

研發(fā)投入：94億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：19.8%

諾華在2019年新藥獲批方面的表現(xiàn)非常亮眼，總計6款新藥獲批，其中不乏具有重磅潛力的創(chuàng)新療法。例如治療脊髓性肌肉萎縮的基因療法Zolgensma，治療攜帶PIK3CA突變的HR+/HER2-乳腺癌患者的Piqray，以及治療多發(fā)性硬化患者的Mayzent（siponimod）等等。

該公司2019年的研發(fā)投入與2018年相比也大幅度增加，增幅達(dá)到13%。

在2020年，該公司的MET抑制劑Tabrecta（capmatinib）已經(jīng)獲得FDA的加速批準(zhǔn)，成為首個治療攜帶MET外顯子14跳躍突變的NSCLC患者的獲批療法。今年，諾華預(yù)計其抗CD20抗體ofatumumab也有望獲得批準(zhǔn)，治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化。

該公司還斥資97億美元收購了The Medicines Company，該公司與Alnylam聯(lián)合開發(fā)的靶向PCSK9的RNAi療法inclisiran已經(jīng)在多項3期臨床試驗中獲得積極結(jié)果。這款RNAi療法有望成為首款治療患者數(shù)目眾多的大眾疾病的RNAi療法。

公司：輝瑞（Pfizer）

研發(fā)投入：86.5億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：16.7%

2019年對輝瑞來說是變革的一年，該公司進(jìn)行了公司架構(gòu)的重組，將消費者健康業(yè)務(wù)與葛蘭素史克的消費者健康部合并。該公司的仿制藥業(yè)務(wù)部Upjohn也與Mylan合并，讓輝瑞本身更專注于基于創(chuàng)新的產(chǎn)品開發(fā)。

輝瑞2019年的研發(fā)投入比2018年增加了8%。通過114億美元收購Array Biopharma，輝瑞進(jìn)一步擴(kuò)充了腫瘤學(xué)研發(fā)管線，包括獲得BRAF抑制劑Braftovi。它與EGFR抑制劑Erbitux構(gòu)成的組合療法獲得FDA批準(zhǔn)，二線治療特定攜帶BRAF突變的結(jié)直腸癌患者。

該公司與禮來合作開發(fā)的神經(jīng)生長因子抑制劑tanezumab也已經(jīng)在美國和歐洲遞交了監(jiān)管申請，治療對骨質(zhì)關(guān)節(jié)炎患者。

輝瑞在基因療法領(lǐng)域也積極布局。研發(fā)管線中進(jìn)展較快的在研療法包括治療B型血友病的fidanacogene elaparvovec，以及治療A型血友病的SB-525。在治療杜興氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）方面，該公司的基因療法將在今年下半年啟動3期臨床試驗。

輝瑞表示，2020年可能有高達(dá)15項概念驗證研究獲得結(jié)果，其中包括5項關(guān)鍵性臨床試驗。該公司同時可能啟動高達(dá)10項關(guān)鍵性臨床試驗。

公司：賽諾菲（Sanofi）

研發(fā)投入：65.2億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：16.7%

與輝瑞相似，賽諾菲也是正在改變公司框架，重新聚焦研發(fā)的大型藥企。在新任首席執(zhí)行官Paul Hudson先生和全球研發(fā)負(fù)責(zé)人John Reed博士的領(lǐng)導(dǎo)下，該公司不但對公司結(jié)構(gòu)，也對研發(fā)管線的研發(fā)重心進(jìn)行了調(diào)整。2019年末，賽諾菲以25億美元收購了合成生物學(xué)公司Synthorx，在年終的“Capital Markets Day”活動中，Paul Hudson先生表示，將集中資源，聚焦于癌癥免疫療法、疫苗、以及管線中以Dupixent（dupilumab）為中心的6大重點研發(fā)項目。

在2020年，該公司的CD38抗體Sarclisa（isatuximab）已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性骨髓瘤患者。這是賽諾菲10年來首款獲批新抗癌療法。

研發(fā)管線中的口服腦滲透性BTK抑制劑SAR442168在治療多發(fā)性硬化患者的2期臨床試驗中達(dá)到主要終點。賽諾菲計劃將啟動4項3期臨床試驗，治療復(fù)發(fā)性和進(jìn)展性多發(fā)性硬化患者。

該公司靶向補(bǔ)體C1s蛋白的單克隆抗體sutimlimab的生物制品許可申請（BLA）已經(jīng)獲得FDA授予的優(yōu)先審評資格，有望成為首款治療冷凝集素成人患者溶血的獲批療法。

公司：艾伯維（AbbVie）

研發(fā)投入：64.1億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：19%

艾伯維在今年完成對艾爾建（Allergan）公司數(shù)額為630億美元的收購。該公司研發(fā)投入占銷售額的比例一直名列前茅，去年達(dá)到19%。

在血液癌癥方面，該公司的BTK抑制劑Imbruvica和BCL-2抑制劑Venclexta仍然在不斷擴(kuò)展適用范圍。去年，該公司的IL-23拮抗劑Skyrizi（risankizumab）獲批治療銀屑病，JAK1選擇性抑制劑Rinvoq（upadacitinib）獲批治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。一周前，該公司的口服療法Oriahnn獲得FDA批準(zhǔn)，治療子宮肌瘤相關(guān)的中度月經(jīng)出血患者。

在研發(fā)管線中，進(jìn)度最快的研發(fā)項目包括”first-in-class“BCL-XL/BCL-2抑制劑navitoclax。這款創(chuàng)新療法在治療骨髓纖維化的2期臨床試驗中獲得積極結(jié)果。它已經(jīng)獲得FDA授予的孤兒藥資格，有望在2022年獲得批準(zhǔn)。

公司：百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb，BMS）

研發(fā)投入：61.5億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：23.6%

百時美施貴寶去年完成了對新基公司的收購，可以預(yù)計在2020年，整合后公司的研發(fā)投入將比2019年有大幅度的提高。而對新基公司的收購也給百時美施貴寶公司的研發(fā)管線帶來多款潛在重磅療法。

其中，JAK2/FLT3抑制劑Inrebic去年獲批上市，治療骨髓纖維化患者。這是近10年來治療這類患者的首款創(chuàng)新療法。今年，治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化的S1P受體調(diào)節(jié)劑Zeposia（ozanimod）也獲得FDA的批準(zhǔn)?！癋irst-in-class“血紅細(xì)胞成熟劑Reblozyl（luspatercept）也獲得FDA批準(zhǔn)治療骨髓增生異常綜合癥（MDS）患者。

靶向CD19的CAR-T療法liso-cel的監(jiān)管申請已經(jīng)獲得FDA授予的優(yōu)先審評資格，治療大B細(xì)胞淋巴瘤患者。BMS計劃在7月重新遞交靶向BCMA的CAR-T療法ide-cel的監(jiān)管申請。這款細(xì)胞療法可能是首款治療多發(fā)性骨髓瘤成人患者的CAR-T療法。另一項獲得FDA優(yōu)先審評資格的血液癌癥療法是CC-486，這款低甲基化劑作為一線維持療法，用于治療急性髓系白血病患者。

BMS在癌癥免疫療法方面的投入包括繼續(xù)擴(kuò)展PD-1抑制劑Opdivo的適用范圍。今年，Opdivo與CTLA-4抑制劑Yervoy構(gòu)成的雙聯(lián)療法，以及它們和化療構(gòu)成的三聯(lián)療法都獲得了FDA的批準(zhǔn)，治療NSCLC患者。

在癌癥免疫學(xué)領(lǐng)域，BMS還在開發(fā)靶向LAG-3的抗體relatlimab，還與Naktar公司合作開發(fā)免疫刺激療法bempegaldesleukin（NKTR-214）。這兩款在研療法都旨在幫助克服對PD-1/PD-L1藥物的耐藥性。Bempegaldesleukin去年獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定，與Opdivo聯(lián)用，治療黑色素瘤患者。

公司：阿斯利康（AstraZeneca）

研發(fā)投入：60.6億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：24.8%

阿斯利康在過去幾年中大力投入產(chǎn)品研發(fā)，其2019年研發(fā)投入占銷售額比重達(dá)到24.8%，在10大研發(fā)投入最多的大藥企中名列第一。

該公司的抗癌藥物“三駕馬車“——EGFR抑制劑Tagrisso，PARP抑制劑Lynparza，和PD-L1抑制劑Imfinzi繼續(xù)各自的亮眼表現(xiàn)。今年ASCO年會上，Tagrisso作為輔助療法，在治療早期NSCLC患者的3期臨床試驗中表現(xiàn)驚艷。Lynparza斬獲FDA批準(zhǔn)，與Avastin聯(lián)用作為一線維持療法，治療攜帶同源重組修復(fù)（HRR）通路基因突變的卵巢癌患者，以及治療攜帶HRR通路基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者。Imfinzi在今年3月獲得FDA批準(zhǔn)，一線治療小細(xì)胞肺癌患者。

此外，阿斯利康與第一三共合作開發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物Enhertu（trastuzumab deruxtecan）在去年年底獲批治療轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者之后，今年繼續(xù)強(qiáng)勢表現(xiàn)，在ASCO年會上，Enhertu在治療HER2陽性胃癌、結(jié)直腸癌和NSCLC患者的臨床試驗中都表現(xiàn)出積極的療效。

在非腫瘤學(xué)領(lǐng)域，該公司的SGLT2抑制劑Farxiga（dapagliflozin）在今年5月獲得FDA批準(zhǔn)，用于在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者中降低心血管死亡或住院風(fēng)險。這是首款在非2型糖尿病患者中獲批這一適應(yīng)癥的SGLT2抑制劑。與默沙東聯(lián)合開發(fā)的MEK1/2抑制劑Koselugo（selumetinib）在今年4月獲批治療1型神經(jīng)纖維瘤病。

公司：葛蘭素史克（GSK）

研發(fā)投入：56.2億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：13.5%

葛蘭素史克公司2019研發(fā)投入的增長速度在研發(fā)投入最多的10大藥企中名列前茅，與2018年相比增長15%。該公司在首席執(zhí)行官Emma Walmsley女士和首席科學(xué)官Hal Barron博士上任之后，對公司的研發(fā)項目進(jìn)行了大刀闊斧的改革。通過收購TESARO公司，迅速重新構(gòu)建了腫瘤學(xué)的研發(fā)管線。

腫瘤學(xué)研發(fā)管線中，PARP抑制劑Zejula今年4月獲得FDA批準(zhǔn)，作為一線維持療法，治療晚期卵巢癌患者。靶向BCMA的抗體偶聯(lián)藥物belantamab mafodotin已經(jīng)在去年遞交上市申請，治療經(jīng)治多發(fā)性骨髓瘤患者。PD-1抑制劑dostarlimab也已經(jīng)遞交上市申請，治療攜帶錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的復(fù)發(fā)/晚期子宮內(nèi)膜癌患者。

在癌癥以外，GSK聯(lián)合創(chuàng)建的ViiV Healthcare公司開發(fā)的長效HIV組合療法Cabenuva（利匹韋林和卡博特韋）已經(jīng)獲得加拿大衛(wèi)生部的批準(zhǔn)上市，卡博特韋作為暴露前預(yù)防療法，也在3期臨床試驗中提前揭盲。其口服缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑daprodustat也在日本遞交監(jiān)管申請，治療慢性腎病患者的腎性貧血。

結(jié)語

從各家公司的研發(fā)管線信息中可以看出，腫瘤學(xué)仍然是大型藥企關(guān)注的焦點。雖然大型藥企的研發(fā)投入繼續(xù)增加，但是值得指出的是，大型藥企在2019年的研發(fā)投入只占研發(fā)投入總數(shù)的不到一半。這展現(xiàn)了小型和新興生物醫(yī)藥公司不但在新藥發(fā)現(xiàn)方面起到重要推動作用，它們也更加愿意獨立推動新藥上市。

2020年，新冠疫情的爆發(fā)無疑將影響多個臨床試驗的進(jìn)行，這可能影響醫(yī)藥公司對研發(fā)的投入。不過對很多醫(yī)藥公司來說，疫情也激發(fā)了針對COVID-19的診斷、療法和疫苗的開發(fā)。本次榜單上的10家藥企在大多已經(jīng)啟動了不同的COVID-19研發(fā)項目。

我們期待這些公司的研發(fā)投入能夠在未來結(jié)出累累碩果，為患者帶來更多新藥好藥。